筛查重症肌无力患者睡眠障碍的效果评价

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在临床稳定期重症肌无力(myastheniagravis，MG)患者中患病率为36%～64%[1]，早期应用睡眠监测加以识别并干预可有效控制SDB对夜间睡眠的影响，改善患者的睡眠质量和生活质量，防止或延缓疾病的进一步加重[2]。考虑对MG患者不同病程时段反复进行多导睡眠监测(polysomnography，PSG)会占用医疗资源，增加患者经济负担，首先使用量表对患者进行初步筛查，再对可能的患者进行PSG检查及治疗以提高诊断和干预时效。目前筛查SDB及评价主观嗜睡程度的常用量表有Stop-Bang量表(Stop-Bang)、柏林量表(Berlinquestionnaire，BQ)、爱泼沃斯嗜睡量表(Epworthsleepinessscale，ESS)、NoSAS、sleep-disorderedbreathinginneuromusculardiseasequestionnaire-5(SiNQ-5)，然而目前多是基于一般人群的量表效能研究，而针对MG患者SDB筛查量表效能评价的研究较少，5种量表的筛查效能尚不明确。因此，本研究拟对不同量表筛查MG患者SDB的效能进行评价，以期找出效能最优的筛查方法。

1资料和方法

1.1研究对象

共顺序纳入2017年10月至2019年1月就诊于唐都医院神经内科的30例临床稳定期MG患者。纳入标准为经唐都医院确诊为改良Osserman分型Ⅰ～Ⅱ型的MG患者；年龄18～80岁；白天症状控制良好，病情稳定(无基线症状恶化)，近3个月治疗方案未发生变化(未加药或加量)。排除标准为伴有精神疾病，不能配合检查者；伴有影响循环或呼吸功能而易患睡眠障碍的疾病(如心脏病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘等)以及确诊MG前已确诊SDB者。

1.2研究方法

1.2.1收集资料

收集MG患者量表资料，使用ESS评估嗜睡程度，Stop-Bang、BQ、SiNQ-5、NoSAS量表评估睡眠呼吸障碍患病风险。所有资料于家庭睡眠呼吸监测(homesleepapneatesting，HSAT)当天，由研究者通过询问收集。随后由研究者向患者及家属交代仪器的佩戴方法及注意事项，当晚在家中或医院附近住宿处于睡前佩戴，次日上午归还设备并导出监测数据。

1.2.2研究工具

本研究使用爱普灵睡眠初筛检测仪ApnealinkPlus(ResMed，Sydney，Australia)对夜间睡眠呼吸情况进行客观评估。该设备为3通道Ⅲ级睡眠监测设备，可通过鼻压力管监测鼻气流，连接到胸带的呼吸努力传感器监测胸部呼吸运动，数字脉搏血氧仪监测血氧饱和度和脉搏。该设备已用于多种疾病患者SDB研究[3-5]，与SDB检测“金标准”多导睡眠监测相比，具有良好的灵敏度和特异度[6-8]。可检测的呼吸事件包括阻塞型睡眠呼吸暂停(obstructivesleepapnea，OSA)、中枢型睡眠呼吸暂停(centralsleepapnea，CSA)、低通气、陈施呼吸等。所有数据由研究者参照美国睡眠医学会睡眠和相关事件判读手册2.5版进行手动分析。该设备为HSAT设备，因此将睡眠监测参数中的呼吸暂停-低通气指数替换为呼吸事件指数(respiratoryeventindex，REI)。呼吸暂停事件定义为鼻气流峰值较事件前基线下降≥90%，持续≥10s。低通气事件定义为鼻气流峰值较事件前基线下降≥30%，同时血氧饱和度下降≥3%，持续≥10s。REI为平均每小时呼吸暂停和低通气事件的次数。氧降指数为平均每小时血氧饱和度下降≥3%的次数[9]。当Apnealink可分析数据的时间≥2h时，分析结果与PSG相比是可靠的，因此只保留可分析数据时间≥2h的数据。使用Apnealink在REI≥10时，其检测SDB的灵敏度和特异度最高[10]，因此本研究使用REI≥10作为SDB是否阳性的截断点。

1.2.3数据分析

量表资料分别计算灵敏度(Se)，特异度(Sp)，阳性预测值(PPV)，阴性预测值(NPV)阳性似然比[positivelikelihoodratios，LR(＋)]、阴性似然比[negativelikelihoodratios，LR(－)]。量表联合诊断的系列试验(全部量表为阳性时定义为阳性，至少有1个量表为阴性时定义为阴性)，灵敏度和特异度按Se＝Se1×Se2×……×Sek，Sp=1－[(1－Sp1)×(1－Sp2)×……×(1－Spk)]公式计算。量表联合诊断的平行试验(有1个量表为阳性时定义为阳性，全部量表为阴性时定义为阴性)，灵敏度和特异度按Se＝1－[(1－Se1)×(1－Se2)×……×(1－Sek)]，Sp＝Sp1×Sp2×……×Spk公式计算[11]。采用ROC分析不同量表预测MG患者SDB的区分度。采用Spearman相关性分析比较各量表筛查结果间的相关性。用SPSS21.0(IBMCorp.，Armonk，NY)统计软件分析数据。以双侧检验P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1不同量表筛查MG患者SDB的预测价值(见表1)

表1比较了REI≥10时不同筛查量表的Se、Sp、PPV、NPV、LR(＋)、LR(－)及AUC。REI≥10时不同筛查量表的ROC曲线，见图1。鉴于NoSAS量表为国外设计，其颈围截断点40cm、BMI截断点25～30kg/m2并不完全适合国内研究使用，因此对NoSAS量表进行了校正，通过绘制ROC曲线选取36cm作为颈围截断点(YI＝0.67)。BMI截断点按照中国人超重和肥胖的标准[12]，截断点调整为24～27.9kg/m2，命名为调整NoSAS(NoSAS-revised)。在REI≥10时，NoSAS-revised的AUC最大(AUC＝0.835，95%CI0.683，0.986，P＝0.002)，Stop-Bang量表(AUC＝0.722，95%CI0.525，0.919，P＝0.040)和NoSAS量表(AUC＝0.733，95%CI0.533，0.933，P＝0.031)AUC略低，三者差异均有统计学意义。而BQ(P＝0.107)和ESS(P＝0.517)差异无统计学意义。NoSAS-revised的Se(61.5%)和NPV(73.7%)最高，Stop-Bang量表和NoSAS量表的Sp(94.1%)和PPV(85.7%)最高。BQ和SiNQ-5的Se(30.8%)最低，SiNQ-5的Sp(70.6%)、PPV(44.4%)、NPV(57.1%)最低。各量表筛查结果的相关性分析显示，见表2，Stop-Bang量表与NoSAS存在中等强度相关性(r＝0.627，P＜0.001)。NoSAS-revised是在NoSAS量表基础上修改的，因而二者的相关性无临床意义。

2.2不同REI截断点下各量表AUC比较(见图2)

图2比较了不同REI截断点下，各量表的AUC及诊断价值的优劣变化。NoSAS-revised在各截断点的AUC均优于其他量表。其他5种量表比较中，REI≥5时，BQ诊断价值最优(AUC＝0.720)，SiNQ-5最差(AUC＝0.567)。REI≥10时，NoSAS诊断价值最优(AUC＝0.733)，ESS最差(AUC＝0.570)。REI≥15及更高界值时，Stop-Bang量表诊断价值最优，ESS最差。

2.3量表联合诊断的效果比较

在REI≥10时量表联合诊断时对MG患者SDB预测价值的对比，见表3。REI≥10时，Stop-Bang、BQ、ESS、SiNQ-5、NoSAS中，Stop-Bang量表和NoSAS的Se和Sp最高，纳入量表平行试验和系列试验进行比较。而SiNQ-5虽然Se、Sp、PPV、NPV均最低，但它是唯一设计预测神经肌肉疾病(neuromusculardisease，NMD)患者SDB的量表，因此将其分别与其他几种量表进行并联试验和串联试验比较。Stop-Bang＋NoSAS＋SiNQ-5联合诊断相比于Stop-Bang＋NoSAS，平行试验Sp下降，系列试验Se下降。两种量表的平行试验和系列试验中，Stop-Bang＋NoSAS的Se最高(平行试验71.0%，系列试验21.3%)，Sp最高(平行试验88.6%，系列试验99.7%)。SiNQ-5与其他量表联合诊断的诊断价值均较低。

3讨论

较为理想的筛查问卷应当简便、省时，并有较高的灵敏度以早期发现SDB，同时具备足够的特异度以避免进行不必要的睡眠监测[11]。本研究与各量表在OSA患者筛查效能的研究相比，所使用的诊断设备、SDB阳性标准及目标人群均不同。此外，MG属罕见病，纳入量表效能评价的病例数十分有限，而研究量表的效能应有一定规模的样本量才具有可信性，因此本研究主要通过量表比较的结果趋势，结合疾病特点，以找出更适合临床用于MG患者SDB筛查的方案。依据患者理解及自我评价填写的量表，如BQ、SiNQ-5及ESS，受患者教育程度、理解能力及主观评价差异的影响，可能高估或低估自身实际情况。量表涉及的部分条目并不完全适用于国内MG患者，如SiNQ-5中条目4“您在游泳或躺在浴缸里洗澡时是否会感到喘不过气来”，该条目在本研究询问过程中患者均回答“否”，可能的原因是患者在生活中很少遇到这种情况，无法做出相应评价。另外ESS评分中的条目8原版中为“(如果您驾驶时)遇到堵车几分钟是否会瞌睡”[13]，而国内司机比例远低于国外，此条目在中文版问卷中进行了修改，并未强调患者必须是司机。上述问题均可能影响量表的筛查效能。本研究中观察到3种量表的各项评价指标均低于Stop-Bang、NoSAS这种主要依据客观指标进行评价的量表，相比而言主观条目过多的量表并不适合在临床开展筛查。Marti-SolerH等[14]通过多因素分析后将有意义的项目纳入Logistic回归模型，得到的Beta系数取对数并四舍五入，作为该项目的分值，编制了NoSAS量表。一项在亚洲多民族人群中开展的筛查SDB量表效果评价的研究中，在不同的AHI截断点上，NoSAS、Stop-Bang、BQ均有近似的诊断价值[15]。NoSAS量表首次按贡献程度给予量表条目不同的赋值，使贡献程度大的条目占有更大的比重。同时只有“是否打鼾”这一个主观条目，且总条目数量少于Stop-Bang和BQ，相较而言更利于在临床筛查工作中应用。在不同AHI截断点，OktayArslan等[16]研究显示，NoSAS与Stop-Bang的AUC近似，略高于BQ和ESS。而PengM等[17]研究观察到，NoSAS与BQ的AUC近似，略高于Stop-Bang，认为与Stop-Bang选定的BMI截断点(BMI＞35kg/m2)较高有关。WaseemR等[18]研究也认为，在使用Stop-Bang预测中国人中重度SDB时，BMI界值选取27.5kg/m2比较合适。考虑到类似的影响，我们将BMI和颈围的截断点进行了初步调整，以探索是否在本研究的人群中能取得更优的诊断价值。研究结果显示，NoSAS-revised下调了截断点，使Se、NPV、AUC升高，Sp、PPV下降，可检出更多患病病例，但同时也使假阳性比例增加。在不同截断点下各量表AUC比较中，无论哪种截断点，NoSAS-revised均有最大的AUC。由于样本量小，这种调整仅适用于本研究，但对NoSAS调整优化的方法可供借鉴。在今后扩大样本量的研究中，找出更加符合国内MG患者特点的截断点，可进一步提升NoSAS的诊断效能。SiNQ-5是5种量表中唯一设计用来对NMD患者SDB进行评估的量表。SteierJ等[19]研究显示其在识别存在呼吸肌无力的NMD患者的SDB风险中，具有很高的准确度。总分≥5分是呼吸肌无力合并SDB的唯一独立预测因子。ZhangC等[20]研究结果显示，SiNQ-5在伴有SDB的NMD、不伴SDB的NMD及伴有SDB的其他疾病患者间无显著差异。但该研究纳入的伴SDB的NMD患者均已接受无创通气治疗，同时未检测是否存在膈肌无力。而SteierJ等[19]的研究，所有伴SDB的NMD患者均经跨膈压检测证实存在膈肌无力。因此可以认为，该量表在筛查存在膈肌无力合并SDB的患者中效能较好，而对不伴有膈肌无力的患者筛查效能一般。本研究中，SiNQ-5的各项评价指标均低于其他量表，也一定程度上证实了第一部分讨论中所述本研究纳入的患者无明显膈肌无力问题的推测。筛查量表应当尽可能提高灵敏度，兼顾一定的特异度，因而应当使用联合诊断的平行试验。尽管SiNQ-5与其他量表联合诊断的联合灵敏度与联合特异度不及Stop-Bang＋NoSAS，但SiNQ-5在膈肌无力患者的筛查中有较高的准确性，因此应将其纳入联合诊断。在REI≥10时，单独使用NoSAS或Stop-Bang的诊断价值近似，但NoSAS更为省时、简便，因此考虑采用NoSAS＋SiNQ-5的联合诊断策略，既可以筛查患者是否存在膈肌无力或OSA，又兼顾了联合灵敏度与联合特异度，是较为可行的联合诊断策略。

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作者:刘方卉 齐佳伟 江应聪 单位;联勤保障部队大连康复疗养中心