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中图分类号：R282.71文献标识码：A文章编号：1672-979X(2007)06-0044-03
Research Advance on Promoting Transdermic Absorption of Menthol
WANG Lu , HE Wei * , LI Yong
(Guangdong Pharmaceutical University, Guangzhou 510006, China)
Abstract：The research and development of menthol as a penetration enhancer is reviewed.
Key words：menthol; transdermic administration; absorption
薄荷为唇形科植物薄荷的地上干燥部分，用于医药、食品、香料、化妆品等领域。作为中药用于治疗风热感冒、风温初起、头痛、目赤、咽喉肿痛等。薄荷醇是环状单萜类化合物，是薄荷挥发油的主要成分。薄荷醇作为透皮吸收促进剂，在经皮给药系统中具有良好的促透效果，现将近年这方面的研究进展作一综述。
1对不同药物的促透皮吸收作用
1.1抗生素、抗菌类药物
朱健平等[1]用简单小室装置，多波长面积积分紫外分光光度法研究了薄荷醇对酮康唑的促透皮吸收作用，与不含促透剂的对照组比较，显著提高了酮康唑的经皮渗透度，3%薄荷醇24 h可使酮康唑的透皮吸收率增加2.16倍。
许卫铭等[2, 3]用两室扩散池体外实验装置，以兔皮为屏障，用不同浓度的薄荷醇作促透剂，测定甲硝唑的吸光度，计算其渗透系数，结果显示，0.5% ~2%浓度范围内，随薄荷醇浓度增加，甲硝唑的渗透系数逐渐增大，但当薄荷醇的浓度达到4%时，促透作用反而有所降低。同时发现，2%薄荷醇可使甲硝唑的贮库效应增加，扩散时滞缩短；以性状不同的兔皮作为屏障，用薄荷醇作为促透剂，测定甲硝唑的吸光度。结果显示，甲硝唑在去除角质层皮肤的透过率明显大于完整皮肤，表明角质层可能是甲硝唑透皮的主要屏障；在完整皮肤中，薄荷醇明显地促进了甲硝唑的透皮吸收，表明薄荷醇促甲硝唑透皮吸收的屏障作用主要在角质层。
黄艳萍等[4] 用改良的Franz扩散池，对含不同浓度薄荷醇的阿昔洛韦凝胶，用小鼠皮进行体外透皮作用研究，以紫外分光光度法测定阿昔洛韦累积渗透量及渗透速率，发现含1％，3％，5％薄荷醇凝胶的渗透速率分别为不含薄荷醇凝胶的0.97，2.29，1.12倍，表明3％薄荷醇对阿昔洛韦凝胶有明显的促渗作用。
冯小龙等[5]用离体透皮实验装置进行透皮吸收实验，表明薄荷醇明显地提高了环吡酮胺的渗透系数。刘焕龙等[6]用离体透皮实验装置进行透皮吸收实验和贮库效应的研究，用正交函数分光光度法消除皮肤浸出物的吸收干扰，结果表明，薄荷醇无明显的促透作用，但可增加贮库效应。冯小龙等[7] 用上述方法，发现1%薄荷醇对特比萘芬经皮渗透有明显地促进作用。
1.2解热镇痛、抗炎药物
吴宋夏等[8]用水平式两室扩散池体外透皮吸收实验装置，研究薄荷醇对水杨酸的透皮促进作用，发现1.5%、3.0%的薄荷醇明显地增加了水杨酸的透皮率。王晖等[9]用离体鼠皮作透皮吸收实验，结果表明，薄荷醇和氮酮对水杨酸透皮吸收有促进作用，随着薄荷醇浓度的增加，促透作用明显增强。3%薄荷醇促透作用最强，相同浓度氮酮的促透作用则显著降低，显示浓度相同时，薄荷醇对水杨酸的促透作用大于氮酮。徐伟等[10]用离体小鼠皮研究了薄荷醇对水杨酸乙醇液透皮吸收的影响。薄荷醇的含量固定，乙醇浓度由50%加大至70%，水杨酸透皮速率随之增大，乙醇浓度至80%，水杨酸透皮速率反而减少；固定薄荷醇的含量及乙醇浓度，pH值由4.5逐渐增加至7.5，水杨酸透皮速率随之减少，表明薄荷醇的促透皮吸收作用与溶液的醇浓度和pH值有关。
王晖等[11, 12]用离体透皮实验装置进行透皮吸收实验和研究贮库效应，结果显示，薄荷醇对双氯芬酸钠的体外透皮吸收有明显的促进作用，时滞明显缩短。以双氯芬酸钠为模型药物，以氮酮、薄荷醇、冰片、油酸、蛇床子挥发油为促透剂，在离体透皮吸收实验装置上进行透皮吸收实验，计算累积透过量、渗透速率、稳态流量和滞后时间，运用灰关联聚类法评价促透效果，结果显示，薄荷醇、氮酮对双氯芬酸钠的促透效果最好，冰片、油酸、蛇床子挥发油次之。许碧莲等[13]用两室扩散池体外实验装置，以兔皮为屏障，使用不同浓度的薄荷醇，测定双氯芬酸钠的渗透系数，显示0.02 kg/L及0.03 kg/L薄荷醇均有促皮渗透作用，以0.02 kg/L薄荷醇的促皮渗透作用最强。
祁静[14]用体外扩散池法，以双氯芬酸钾巴布剂中药物的经皮渗透量为指标，用HPLC法定量检测双氯芬酸钾透过量，结果显示，与不含促透剂样品比较，2%薄荷醇显著提高了双氯芬酸钾巴布剂中药物的经皮渗透度（P
王晖等[11, 15]在离体透皮实验装置上进行透皮吸收实验和时滞、稳态流量研究，结果表明，薄荷醇对吲哚美辛的体外透皮吸收有明显的促进作用，与氮酮组及其他组相比，时滞缩短作用明显，稳态流量作用显著降低。
成明建等[16] 用改进的Franz扩散池，紫外分光光度法检测浓度，比较几种常用促渗剂对奥沙普秦渗透速率的影响，发现薄荷醇有良好的促渗作用，显著提高了奥沙普秦的渗透速率。
1.3 抗肿瘤药物
王晖等[17] 用离体家兔进行透皮吸收实验，结果表明，制剂中含有1%，2%，4%薄荷醇对5-氟尿嘧啶经皮渗透有明显地促进作用，增渗倍数分别为1.25，1.45和1.37，以含2%浓度的薄荷醇组作用最强。薄荷醇对5-氟尿嘧啶经皮渗透的贮库效应有明显的影响，含2%和4%薄荷醇组尤有显著的贮库效应，其增渗倍数分别为对照组的1.09，1.24和1.16。
1.4维生素类药物
许碧莲等[18] 用两室扩散池体外透皮实验装置，以兔皮为屏障，使用不同浓度的薄荷醇和樟脑，测定烟酰胺的透皮百分率，表明含3%薄荷醇组和3%樟脑组烟酰胺透皮百分率均明显增加，显示薄荷醇和樟脑对烟酰胺均有良好的促皮渗透作用。
1.5激素类药物
傅若秋等[19]用简单小室法，用离体小鼠皮肤进行体外透皮扩散实验，计算含不同促渗剂的0.1%醋酸地塞米松乳膏的累积渗透量。结果表明，1%～ 5％薄荷醇对0.1%醋酸地塞米松的累积渗透量显著提高。
1.6麻醉类药物
徐颖颖等[20]制备含不同浓度薄荷醇的10%利多卡因凝胶，用改良的Franz扩散池对离体小鼠皮肤进行体外透皮作用研究，测定利多卡因累积渗透量及渗透速率。结果表明，3%浓度的薄荷醇对利多卡因有明显的促渗作用，而含1%和5%薄荷醇的凝胶渗透速率与不含渗透剂相比无显著差异。
1.7中药提取物
苑振亭等[21]将蛇床子有效部位制成饱和生理盐水溶液，用Valia Chien扩散池，分别考察土荆芥油、薄荷醇和氮酮3种渗透促进剂对蛇床子素经离体鼠皮渗透性的影响。表明应用土荆芥油、薄荷醇和氮酮为渗透促进剂，药物的稳态流量比对照组均有提高，增渗倍数分别为3.09，3.41及4.38，药物的表观扩散系数分别提高1.10、2.18及6.30倍。
2对不同吸收部位的促进吸收作用
2.1鼻腔黏膜
王晖等[22, 23]建立糖尿病大鼠模型，用不同浓度薄荷醇预处理大鼠鼻腔，2 h后滴入胰岛素，不同时间取血测定血糖浓度，计算曲线下面积和生物利用度。结果显示，大鼠鼻腔经预处理后2.0～3.0 h，胰岛素吸收显著增加，生物利用度比空白对照组分别增加5.77、7.00和3.12倍。用大鼠在体鼻重循环方法，研究呋塞米鼻腔吸收的量效关系及薄荷醇对鼻腔吸收的影响，显示薄荷醇对通过鼻腔吸收呋塞米有显著的促进作用。
2.2肠道黏膜
许卫铭等[24]用在体大鼠肠段回流实验，通过回流药液在肠道中循环前后量的变化，计算不同浓度法莫替丁肠道吸收的累积吸收量和吸收百分率，比较不同浓度薄荷醇对法莫替丁肠道吸收的促进作用。结果显示，不同浓度的薄荷醇对同一浓度回流药液的累积吸收量和吸收百分率都有不同程度的影响。
2.3口腔黏膜
赵怀军等[25]在双室透皮扩散装置上进行体外透黏膜吸收实验，计算渗透系数，使用薄荷醇后，环丙沙星的渗透系数呈下降趋势，以0.2%浓度薄荷醇组下降作用最为明显，但其贮库效应明显强于其它组，显示薄荷醇可明显降低环丙沙星黏膜吸收的渗透系数，加强贮库效应。
3结语
透皮吸收促进剂为经皮给药系统的研究与应用带来了契机，已成为增加药物透皮吸收的首选方法。薄荷醇是中药促进剂中研究较多的一类物质，目前主要集中在对化学药物的促渗作用方面，而中药之间相互促渗作用的研究较少。传统中药方剂、外用制剂或内服制剂很多含有薄荷，不仅发挥其药理作用，而且有一定的促渗透作用，以促进制剂中药物的吸收，提高疗效。因此，在研究薄荷药理作用的同时，应结合中医药理论，进一步研究复方中药制剂药物之间的促渗透作用，加强对中医用药的认识和科学解释。还应进一步研究薄荷醇促透皮吸收作用的机制，分析其理化性质对皮肤结构和药物吸收的影响以及三者之间的关系，以扩大薄荷醇在经皮给药系统中的应用，并为发现新的中药透皮吸收促进剂提供理论和实践依据。
参考文献
[1]朱健平，杨燕，王宗锐，等. 薄荷醇促进酮康唑透皮吸收的研究[J]. 华西药学杂志，2000，15（1）：36-37.
[2]许卫铭，王晖，冯小龙. 不同浓度薄荷醇对甲硝唑透皮吸收的影响[J]. 中药药理与临床，2001，17（3）：10-12.
[3]许卫铭，王晖，冯小龙. 皮肤性状改变后薄荷醇对甲硝唑透皮吸收作用的影响[J]. 中国临床药理学与治疗学，2002，7（1）：18-20.
[4]黄艳萍，汪小根，王林. 阿昔洛韦凝胶中促渗剂的选择[J]. 医药导报，2005，24（7）：616-618.
[5]冯小龙，王晖，朱慧明. 不同透皮促进剂对环吡酮胺和水杨酸体外经皮渗透性的影响[J]. 中国临床药理学与治疗学，2003，8（1）：67-70.
[6]刘焕龙，冯小龙，王新宇. 氮酮和薄荷醇对联苯苄唑体外经皮渗透性的影响[J]. 中国临床药理学与治疗学，2004，9（11）：1253-1255.
[7]冯小龙，王晖，朱慧明. 氮酮和薄荷醇对特比萘芬体外经皮渗透性的影响[J]. 中国新医药，2003，2（6）：27-28.
[8]吴宋夏，王宗锐，堪小红，等. 薄荷醇促皮渗透作用研究[J]. 中国医院药学杂志，1994，19（8）：366-367.
[9]王晖，许卫铭，王宗锐. 薄荷醇和氮酮对水杨酸体外透皮吸收的促进作用[J]. 中国临床 药理学与治疗学杂志，1996，1（1）：26-28.
[10] 徐伟，许卫铭，王宗锐. 薄荷醇与乙醇对水杨酸在完整小鼠皮肤透皮吸收影响[J]. 中成药，1997，19（1）：5-6.
[11] 王晖，许卫铭，冯小龙. 薄荷醇对两种不同性质化合物体外经兔皮吸收的影响[J]. 中国药房，2002，13（3）：141-142.
[12] 王晖，李昕，许碧莲，等. 灰关联聚类法对几种促透剂促透效果的综合评价[J]. 中国中药杂志，2004，29（5）：417-420.
[13] 许碧莲，王宗锐，何康，等. 薄荷醇对双氯芬酸钠透皮吸收作用的研究[J]. 广东医学院学报，1998，16（4）：320-321.
[14] 祁静. 中药萜烯类对双氯芬酸钾巴布剂的皮肤促透实验研究[J]. 实用药物与临床，2005，8（增刊）：24-25.
[15] 查振中，王晖，冯小龙，等. 薄荷醇和氮酮对吲哚美辛体外促透作用的比较[J]. 中国临床药理学与治疗学，2002，7（1）：27-29.
[16] 成明建，宋文霞，黄齐慧. 促渗剂对奥沙普秦体外经皮渗透的影响[J]. 国际医药卫生导报，2004，10（16）：151-155.
[17] 王晖，许卫铭. 薄荷醇及其二组分系统对5-氟尿嘧啶经皮渗透和贮库效应的影响[J]. 中国临床药理学与治疗学，2003，8（4）：422-424.
[18] 许碧莲，王宗锐，何康，等. 薄荷醇与樟脑对烟酰胺的促皮渗透作用的研究[J]. 中国现代应用药学杂志，1998，15（6）：32-34.
[19] 傅若秋，吕金胜，潘亚非. 促渗剂对醋酸地塞米松乳膏透皮作用的影响[J]. 中国药业，2001，10（8）：6-7.
[20] 徐颖颖，梁文权. 促渗剂对利多卡因凝胶透皮作用的影响[J]. 中国药房，2003，14（6）：337-338.
[21] 苑振亭，陈大为，徐晖，等. 渗透促进剂对蛇床子素透皮吸收的影响[J]. 中国药学杂志，2003，38（9）：683-385.
[22] 王晖，许卫铭. 薄荷醇预处理对胰岛素鼻腔给药药理生物利用度的影响[J]. 中国药理学通报，2002，18（1）：64-66.
2009年JCR药理学和药学类共收录了237种期刊。5年影响因子在5.0以上的期刊有15种［2］(表1)，其中11种属综述类期刊，只有4种期刊以研究论文为主;这些期刊的出版国分别为美国(8种)、英国(5种)和荷兰(2种);创刊最早的期刊是PharmacologicalReviews(1949年)，20世纪90年代后创刊的期刊有6种，最新的期刊是MolecularPharmaceutics(2004年)。从发表周期来看，有半月刊(2种)、月刊(6种)、双月刊(4种)、季刊(2种)和年刊(1种)不等;从学科专业来看，8种期刊主要涉及药理学(包括临床药理学)、6种期刊涉及药物发现和药学，另一种期刊内容是药物化学。15种期刊目前的出版机构分布如下:5种期刊分别属于4种科技社团，即美国药理学和实验治疗学学会(表中第2和9位期刊)、美国化学会(表中第15位期刊)、AmericanCollegeofNeuropsychopharmacology(表中第11位期刊)和国际控释协会(表中第13位期刊);5种期刊属Elsevier出版集团(表中第4、5、8、10和12位期刊);其他是Nature出版集团(表中第1位期刊)、AnnualReviews出版社(表中第3位期刊)、CellPress出版社(表中第6位期刊)、Willy出版商(表中第7位期刊)和Taylor＆Francis出版商(表中第14位期刊)。以上分析说明，高影响因子的药理学和药学类期刊以综述类期刊占多数，其影响因子与创刊年和出版周期的关系不大，它们均由知名的科技社团和学术出版商出版发行。这些特点与SCI收录的高影响因子期刊相似［3］。
2高影响因子的药理学和药学类期刊稿件的来源
经查阅各刊投稿须知发现，高影响因子的药理学和药学类期刊对其刊载的论文研究领域和研究范围的定位非常清晰，对稿件的学术质量也有严格的要求，如NatureReviewDrugDiscovery［4］刊载的综述性论文定位在药学领域中最高质量、具有权威性并通俗易懂的文章。这些期刊的稿件多数来源于编辑主动约请相关专家或知名学者撰写。
2.1综述类期刊
综合类期刊对稿件来源的要求可归纳为以下4种:(1)要求作者是相关研究领域的学科带头人和资深学者，这些作者都是约请的。这些期刊有NatureReviewDrugDiscovery，AnnualReviewsPharmacologyandToxicology［5］，DrugResistanceUpdates［6］和TrendsinPharmacologicalSciences［7］。(2)多数稿件来自约请的专家;对于自由来稿，要求作者预先与主编联系，提交论文提纲，得到认可方可开始准备稿件，如PharmacologicalReviews［8］，Pharmacology＆Therapeutics［9］和DrugDiscoveryToday［10］。(3)由执行编辑和主编策划每期主题，相关的特约知名学者供稿，如AdvancedDrugDeliveryReviews［11］，CurrentOpinioninPharmacology［12］。(4)要求作者预先提交稿件写作提纲，需主编认可;少数自由来稿，如MedicinalResearchReviews［13］，DrugMetabolismReviews［14］。正是对期刊稿源的高要求，使这些综述类期刊中的综述和述评能够反映各学科的最新研究前沿和研究热点，起到引领学科发展的作用。因此，这些期刊在学界的影响力较大，被引用频次也很高，对于研究人员具有较大的参考价值。
2.2以原创性研究论文为主的期刊
以原创性研究论文为主的4种期刊中，两种涉及临床药理学研究，两种涉及药剂学研究。期刊中的原创性研究论文多来源于自由投稿，但需经过严格的同行评议;少数综述性论文源于特约专家的稿件或要求作者预先联系编辑并提交论文提纲得到许可后再正式投稿。这些期刊近年来注重组织专刊或主题专栏;如ClinicalPharmacology＆Therapeutics［15］自2008年每年在2月组织专刊，并在其学会网站上提前预告出版的主题栏目，吸引相关作者投稿;Neuropsychopharmacology［16］在2009年组织过4次主题专栏;JanuralofControlledRelease［17］每年组织会议专刊或专栏;MolecularPharmaceutics［18］(2004年创刊，双月刊)自2006年开始每年都组织3～5次主题专栏，是4种以原创性研究论文为主的期刊中组织专栏最多的一种。从这里看出，新创办的学术期刊更注重主动组织相关学科研究热点和生长点的主题专栏，吸引读者阅读，提高期刊的影响力。
3稿件的约稿和组稿方式
高影响因子的药理学和药学类期刊的稿件多经过编辑约稿和组稿而来的，特别是综述类期刊。这些编辑本身就是本学科的知名学者教授，非常了解本学科研究领域的研究前沿，知晓相关权威专家和学科带头人。因此，利用自身的学术影响力容易约请到权威专家的稿件。同时，这些药学期刊具有较高的学术影响力和声誉，特约专家也愿意在这样的期刊上发表文章。一般约稿的方式有:(1)编辑直接约请作者，如DrugResistanceUpdates，DrugDiscoveryToday。(2)先由副主编推荐作者，再由编辑约稿，如PharmacologicalReviews。(3)执行编辑或主编选题组织专刊并约稿，如NatureReviewDrugDiscovery。(4)由编辑邀请某专业权威专家作为主题栏目特约编辑，再由特约编辑约请该专业相关专家学者供稿，如CurrentOpinioninPharmacology。(5)通过分析作者最常引用的关键词寻找主题，约请相关学者的稿件，如MolecularPharmaceutics。
4讨论及思考
4.1高水平综述性论文对药学期刊的影响高影响因子的药理学和药学类期刊均出自于世界上医学科技期刊出版大国［19］，这些期刊中多数为综述类期刊。分析结果表明，无论是来自营利性的学术出版商还是非营利性的科技社团，综述类期刊的载文量都不高(表1)，说明这些期刊更注重稿件的学术质量，而非数量。高水平的综述性论文一般被引用频次较高，对学术期刊影响力的贡献较大。因此，积极主动约请专家学者撰写高水平的综述性论文，有利于提高学术期刊的影响力。
4.2约稿和组稿对药学期刊的影响
1 青蒿琥酯的体外抗肿瘤作用及机理的研究
不少学者对青蒿琥酯抗肿瘤细胞株的作用及其机理进行了研究，认为其机理与青蒿琥酯对肿瘤细胞株有直接杀伤作用或细胞毒作用有关，或与诱导细胞凋亡有关。
Woerdenbag等［3］用四甲基偶氮唑盐法（MTT）检测了青蒿素对小鼠艾氏腹水癌细胞的细胞毒活性作用，并测得其半数抑制浓度（IC50）时的细胞毒活性作用平均值与阿霉素对人肝癌HepG2细胞株接近。Lai等［4］发现双氢青蒿素对肿瘤细胞有杀伤作用，但对正常细胞则不受影响。Efferth等［5］报道了青蒿琥酯对55株肿瘤细胞的体外抑瘤作用。结果显示青蒿琥酯对白血?⒔岢Π┖头切∠赴伟⒑谏亓觥⑷橄侔⒙殉舶⑶傲邢侔⒅惺嗌窬蜕霭┫赴昃行ЧR虼耍衔噍镧ビ泄闫卓拱钚浴V艽用鞯龋?］用MTT法检测青蒿琥酯对人结肠癌细胞HCT8、人红白血病细胞K562及人乳腺癌MCF7细胞株的杀伤作用，结果发现青蒿琥酯对以上3种细胞株都有杀伤作用。张星等［7］研究发现青蒿酯钠对肝癌细胞BEL7402细胞生长有明显抑制作用，随着药物浓度的增加，抑制率越来越大，其IC50为21.4μg·mL-1。杨小平等［8］通过伊红染色法检测青蒿酯钠对人宫颈癌细胞（HeLa）的抑杀作用，用MTT法检测对人低分化鳞状上皮鼻咽癌细胞（CNE2和SUNE1）的杀伤作用，结果发现青蒿酯钠对体外培养HeLa、SUNE-1、CNE2细胞均有杀伤作用，IC50分别为42.7μg·mL-1、1.29μg·mL-1、101.6μg·mL-1。张居馨等［9］发现青蒿琥酯对HeLa细胞的IC50为37μg·mL-1，而对人涎腺样囊性癌细胞系SACC83的IC50在30.0μg·mL-1左右。
有学者认为青蒿琥酯抗肿瘤作用与诱导肿瘤细胞凋亡有关。李颖等［10］观察到青蒿琥酯对体外培养的人慢性粒细胞白血病细胞系K562细胞具有凋亡诱导作用，且随着药物作用时间的延长，细胞凋亡率增高，呈现时间效应关系。U937细胞为人组织淋巴瘤细胞株，李颖等［11］还对青蒿琥酯诱导U937细胞凋亡进行了观察，研究发现用6.25mg·L-1青蒿琥酯处理过的U937细胞，光镜下细胞核染色质凝集深染，核碎片形成，出现凋亡小体。电镜下可见膜包裹内有较完整的细胞器和细胞核碎片的凋亡小体；DNA凝胶电泳出现DNA梯状图谱，G0/G1期峰前出现亚二倍体峰；且随着药物浓度的增高凋亡率有增高趋势，因此认为青蒿琥酯有诱导K562、U937细胞凋亡的作用，凋亡机制可能与细胞质内Ca2+浓度升高有关。
线粒体依赖性细胞凋亡通路是诱导细胞凋亡的一种核心通路［12］。聂蕾等［13］认为青蒿琥酯诱导肿瘤细胞发生凋亡的机理也是通过这一途径。经青蒿琥酯处理的HL60细胞线粒体膜电位降低，Caspase 3活性增加。
IAPs（inhibitors of apoptosis，IAPs）家族蛋白是抑制Caspases蛋白酶关键成员激活的重要环节。近年来发现IAPs家族中的重要成员存活蛋白（survivin protein）在许多肿瘤细胞中高表达，已成为抗肿瘤研究的重要靶点［14］。李哲等［15］以HL60细胞、A549细胞为模型，探讨了青蒿琥酯诱导肿瘤细胞凋亡与存活蛋白表达的关系，发现survivin mRNA和survivin蛋白的表达均降低，survivin蛋白表达降低可能由于survivin mRNA表达受抑。提示青蒿琥酯诱导肿瘤细胞凋亡效应的机制，与抑制IAPs家族成员survivin基因的表达有关，青蒿琥酯通过抑制survivin蛋白表达，间接增强了肿瘤细胞内Caspases蛋白酶家族成员的活性（尤其是Caspase 3）。赵君宁等［16］也认为青蒿琥酯能通过抑制survivin基因的表达达到促进凋亡的作用。
新生血管过度生长是多种病理过程的主要特点，是肿瘤快速生长和转移的重要基?；褂腥巳衔噍镧サ目怪琢鲎饔每赡苡胍种浦琢鲎橹苌勺饔糜泄亍M蹒馇俚龋?7］采用动脉环无血清培养及内皮细胞体外培养进行研究，结果发现青蒿琥酯对血管生成形态学改变的影响极为显著，能明显减少微血管形成，使大血管变细，改变血管内皮结构完整性而干扰血管形成，还发现青蒿琥酯能推迟血管新生，减少新生血管数量，抑制实心条索的形成，从而抑制血管新生。提示青蒿琥酯在抗肿瘤血管生成中有潜在的应用价值，从另一个角度探索了青蒿琥酯的抗肿瘤作用。
综上所述，青蒿琥酯在体外对多种肿瘤细胞均有明显抑制作用，并且在一定范围内具有随浓度增加而抑制作用越强的趋势，其IC50值各有不同，主要与细胞株种类、实验条件等不同有关。
2 青蒿琥酯的体内抗肿瘤作用及机理研究
体内研究方面，目前主要对肝癌的研究较多，也有对鼻咽癌的研究［8］。肝癌细胞株包括人肝癌细胞株和动物肝癌细胞株，主要涉及H22细胞株、S180腹水瘤细胞株、Hep2、BEL7402等各种现成的肝癌细胞株。陈绍芳等［18］为探讨其抗肿瘤作用机理，进行了不同剂量的青蒿琥酯抗小鼠Hep2肝癌的实验研究，结果发现腹腔注射60mg·kg-1青蒿琥酯对小鼠Hep2肝癌有显著抑制作用，抑瘤率为80.4％；同时，不同给药方式对青蒿琥酯的抑瘤作用亦有影响，口服30mg·kg-1的青蒿琥酯抑瘤率为77.6％，而腹腔注射的抑瘤率仅为12.2％。但腹腔注射同时口服铁剂后其抑瘤率却上升为28.9％，可见铁与青蒿琥酯有明显的协同抑瘤作用。实验中，陈绍芳等还发现青蒿琥酯似有提升小鼠免疫水平作用。肖柳英等［19］通过肌肉注射给药方式来研究青蒿琥酯的影响，结果发现青蒿琥酯对小鼠肝癌、S180实体瘤均有明显的抑瘤作用，青蒿琥酯高（60mg·kg-1·d-1）、中（30mg·kg-1·d-1）、低（15mg·kg-1·d-1）剂量组对小鼠肝癌的抑瘤率分别为39.79％～54.49％、37.79％～49.96％和40.38％～53.95％，对小鼠S180的抑瘤率分别为48.53％～49.60％、47.78％～57.96％和58.87％～68.57％。王勤等［20］在青蒿琥酯对小鼠肝癌H22的抑制作用的研究中发现，青蒿琥酯以300mg·kg-1灌胃时，抑瘤率为40％以上，与阳性对照药5Fu（5氟尿嘧啶）作用相近，3次实验结果相似，说明青蒿琥酯抑瘤效果明显，且青蒿琥酯组小鼠的平均生存天数高于5Fu组；小鼠在腹腔注射5Fu的同时口服青蒿琥酯，5Fu的抑瘤率由32%提高到67%，说明青蒿琥酯与5Fu有明显的协同抗肿瘤作用。张星等［7］对祼鼠异体移植人肝癌的研究结果表明，青蒿酯钠对祼鼠异体移植人肝癌的生长有明显抑制作用，青蒿酯钠各用药组瘤重均小于生理盐水对照组，而给药组祼鼠体质量增长与对照组基本相同，各用药组祼鼠未见死亡，在100、180和324mg·kg-1·d-1剂量下，抑瘤率分别为44%、49%和71%，明显高于阿霉素组1.5mg·kg-1·d-1剂量下的抑瘤率（33%）。经青蒿酯钠处理的肝癌细胞中p53表达未见明显升高，表明青蒿酯钠诱导BEL7402细胞凋亡是通过p53非依赖性途径。杨小平等［21］用荧光显微镜、透射电镜和流式细胞仪分析青蒿酯钠诱导肝癌细胞BEL7402凋亡作用，采用Western blot法检测p53、p21和bcl2，结果与对照组相比，经青蒿酯钠处理后，肝癌细胞中p53、p21蛋白表达水平无明显变化，而bc12蛋白表达水平降低，从而认为青蒿酯钠诱导凋亡的分子机制是p53非依赖性的，即与p53、p21无关，而与凋亡调节基因bcl2下调有关。王勤等［22］认为也可能与下调增殖细胞核抗原（PCNA）和Bcl2的表达、上调Bax表达有关。吴理茂等［23］发现经青蒿琥酯处理的SMMC7721细胞拓扑异构酶活性增强，H22肝癌荷瘤鼠经青蒿琥酯处理后，瘤组织凋亡细胞明显增加，故认为青蒿琥酯抗肝癌作用机理与其影响拓扑异构酶活性有关。
总之，多项研究表明，其给药方式无论是口服，还是腹腔给药、静脉注射、肌肉注射，青蒿琥酯对小鼠肝癌、鼻咽癌等都有肯定的抑瘤作用，其有效剂量和给药方式在不同研究中各不相同，还需进一步研究以确定其最佳给药方式和剂量。
近年来，不少学者对青蒿琥酯与免疫功能的关系进行过研究，但结论并不完全一致。有些学者认为青蒿琥酯有免疫抑制作用，有些学者则认为有增强免疫功能的作用，还有人认为有双向调节作用。周平等［24］认为小剂量青蒿琥酯有免疫增强作用，而大剂量时则有免疫抑制作用；林培英等［25］则认为青蒿琥酯对体液免疫有抑制作用，但对细胞免疫有促进作用。目前有研究表明青蒿琥酯对系统性红斑狼疮有一定的免疫调节作用，但免疫机制在抗肿瘤方面的作用仍需进一步研究。
3 展望
目前对青蒿琥酯抗肿瘤的相关研究尚处在细胞和动物实验水平，离应用于临床还有一定差距。另外，尽管目前对青蒿琥酯诱导肝癌细胞凋亡的研究较多，且从其不同给药途径进行了探讨，但得出的结果并不完全一致，青蒿琥酯的剂量、疗程等不统一，难于指导临床。由于青蒿琥酯独特的结构、明显的抗癌作用以及低毒副反应等特点，有必要进一步合理设计其抗肿瘤的基础和临床研究，以一种肿瘤为突破口，探讨最佳给药剂量、途径，或针对其有效的抗肿瘤的结构基团进行修饰，通过规范的研究开发出新的中成药抗癌药品。
【参考文献】
［1］郭兴伯，符林春，陈沛泉，等.青蒿琥酯片治疗恶性疟疾100例的临床观察［J］.中华医学杂志，1989，69（9）：515.
［2］孙玮辰，韩家始，杨蔚怡，等.四种青蒿酯酸及青蒿B衍生物的体外抗癌作用［J］.中国药理学报，1992，13（6）：541.
［3］ Woerdenbag H J.Cytotoxicity of artemisininrelated endoperoxides to Ehrlich ascites tumor cells［J］.J Nat Prod，1993，56（6）：849.
［4］ Lai H，Singh N P.Selective cancer cell cytotoxicity from exposure to dihydroartemisinin and holotransferrin［J］.Cancer lett，1995，91（1）：41.
［5］ Efferth T，Dunstan H.The antimalarial artesunate is also active against cancer［J］.Int J Oncol，2001，18（4）：767.
［6］周从明，王小渝，吴康玉，等.青蒿琥酯的抗肿瘤作用研究［J］.四川肿瘤防治，2006，19（2）：89.
［7］张星，杨小平，潘启超.青蒿酯钠抗人肝癌（BEL7402）与诱导凋亡［J］.中草药，1998，29（7）：467.
［8］杨小平，潘启超，梁永钜，等.青蒿酯钠的抗肿瘤作用［J］.癌症，1997，16（3）：186.
［9］张居馨，王士贤，张富庚，等.青蒿琥酯对体外人癌细胞HeLa、SACC83细胞增殖的影响［J］，中草药，2001，32（4）：345.
［10］李颖，李英，徐功立.青蒿琥酯诱导白血病K562细胞凋亡的临床研究［J］.山东医药，2003，43（16）：23.
［11］李颖，李英，崔新，等.青蒿琥酯诱导U937细胞凋亡的研究［J］.临床血液学杂志，2005，18（5）：287.
［12］Gottlieb R A.Mitochondria：execution central［J］.FEBS Lett，2000，482：6.
［13］聂蕾，殷祎隆，尹少甫.青蒿琥酯诱导人早幼粒白血病细胞HL60凋亡的线粒体机制［J］.中国临床药理学与治疗学，2005，10（2）：176.
［14］马静，袁守军.细胞凋亡抑制蛋白（IAPs）与肿瘤治疗策略［J］.中国临床药理学与治疗学，2002，7（4）：372.
［15］李哲，袁守军，聂丽平，等.青蒿琥酯诱导肿瘤细胞凋亡与抑制存活蛋白表达有关［J］.中国临床药理学与治疗学，2OO4，9（6）：607.
［16］赵君宁，何一然，张振玉，等.青蒿琥酯对人胃癌细胞增殖及凋亡的影响［J］.中国癌症杂志，2005，15（4）：347.
［17］王玮琴，周慧君，陈欢欢，等.青蒿琥酯对新生血管生长与成型影响的实验研究［J］.解剖学报，2004，35（5）：517.
［18］陈绍芳，徐亦益，刘祥麟，等.青蒿琥酯对小鼠Heps肝癌的抑瘤作用［J］.中国肿瘤，2004，13（6）：375.
［19］肖柳英，林培英，张丹，等.青蒿琥酯对小鼠肝癌及Sl80实体瘤的抑制作用［J］.实用癌症杂志，2001，16（3）：245.
［20］王勤，吴理茂，李爱媛，等.青蒿琥酯抗肝癌作用的实验研究［J］.中国中药杂志，2001，26（10）：707.
［21］杨小平，张星.青蒿酯钠诱导人肿瘤细胞凋亡及其分子机制的探讨［J］.中草药，2002，33（9）：819.
［22］王勤，吴理茂，赵一，等.青蒿琥酯抗肿瘤作用的机制研究［J］.药学学报，2002，37（6）：477.
1 时间生物学与序惯疗法的关系
以时间生物学的观点和方法来考察药物的作用时，便可发现药物的疗效、毒副作用都具有节律性变化。例如肾上腺皮质激素的时间治疗法就是临床试用较早的方法之一，并已取得了公认的疗效。如果糖皮质激素长期每日3次均分给药，可抑制ACTH的分泌，而导致肾上腺皮质萎缩，皮质功能低下，而产生一系列不良反应。在这一方面经众多学者大量实验资料证实，肾上腺皮质激素用药后对自身激素分泌的抑制作用有明显的昼夜节律性，其抑制强度依次是夜间用药大于午后用药，午后用药大于午前用药。因此，早晨（7～8时）自然峰值时用药可使不良反应减少到最小限度。
不同类型的肿瘤细胞有丝分裂的节律一样，但增殖周期呈明显的时间特征，因此，选择适当的化疗时间对肿瘤细胞杀伤力最强，而对正常细胞杀伤力最弱对肿瘤化学治疗方案的制定具有一定的临床意义。动物实验证明，临床治疗肿瘤使用频率最多的环磷酰胺和顺铂的用药最佳时间不是在目前普遍采用的上午，而是环磷酰胺在晚上，顺铂在凌晨［1］；阿霉素在中午12时给药，给药动物存活期较对照组延长60%～80%［2］；阿糖胞苷采用起伏式给药法较之阶梯式（即在一天中有高、低2种剂量）或均匀式（将1天剂量总量平均分配）给药法为优，不仅能取得较高疗效，而且可以使毒性降低［2］。
和肿瘤细胞增殖周期一样，细菌生长繁殖也呈明显的时间特征，这为抗菌药物的序惯疗法提供了理论基础，并成为当今国内外抗菌药物治疗的一大潮流［3］。例如，采用环丙沙星序惯疗法［4］不但可以有效地预防妇科术后感染，而且降低了医疗、护理、治疗的费用，减小院内感染的发生率，这对于目前严重的抗菌药物滥用现象有着重要的现实意义。
2 时间药效学与序惯疗法的关系
时间药效学表明，在相同剂量下，给药时间不同，机体对药物的反应性会有差别，药效也不同。例如，降血脂药羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA还原酶）抑制剂可抑制肝合成胆固醇的限速酶活性，使血清LDL大量被摄入肝而使血清胆固醇降低。胆固醇的合成受机体节律性影响，夜间合成增加，根据每天1次给药的早晚双盲法比较试验表明，晚上给予这类药降低血清胆固醇的作用强，即从药理学角度晚饭服用是合理的。
支气管哮喘患者多半是黎明前夜间发作型。由于黎明前（晨4时左右）血中肾上腺素浓度和cAMP浓度低下，血组胺浓度增高，故此时呼吸功能下降。因此使用每天服用药1次的茶碱缓释片，并选择晚饭后给药方法，可使血药浓度从夜间到黎明保持在一定的水平。实践证明，夜晚8时1次给患者800mg茶碱比每天2次给药每次370mg茶碱的效果更明显［2］。近年来，许多学者针对这一问题也提出了时间给药方案，由此推动了哮喘病的时间治疗法进展。
人体血压呈昼夜波动，因此，应避免睡前服用降压药和利尿药，白天给这类药更为合理。特别是钙通道阻滞剂硝苯地平，对血压的昼夜波动影响较强，口服20～60mg，白天每日2次，可有效地降低血压，并可明显地控制血压的昼夜波动，但并不影响心率的昼夜节律。维拉帕米抑制血压昼夜波动的作用与硝苯地平相似，但却能抑制心率的昼夜节律。
3 时间药动学与序惯疗法的关系
机体节律性不仅影响药物的吸收、分布、代谢和排泄等药动学特征，而且影响药物的毒副作用。某些药物的吸收、生物利用度随着给药时间的不同而发生相应的变化。早晨服药的最高血药浓度（Cmax）要比晚上服药的高，而达Cmax的时间（tmax）与晚上相比有缩短的倾向。这表明这些药物在消化道吸收速度早晨比晚上快。例如，三环类抗抑郁药阿米替林引起的镇静作用和唾液分泌减小等末梢抗胆碱作用，9时给药时最强。由于阿米替林具有较长的t1/2，因此，推荐每日1次睡前服药方法，可减少阿米替林镇静作用和抗胆碱的毒副作用，而且患者也易接受，比历来惯用的每日3次的给药方法合理。有些药物的分布和排泄也呈昼夜节律性，从而影响药物的血药浓度。
综上所述，了解和掌握时间生物学、时间药理学的基本规律和特点，对于拟定给药方案，指导临床合理用药有着重要意义，这样，既可以迅速发挥药效，又可以防止毒副作用的产生。所以，设计合理的序惯疗法，对临床有重要的实用价值，以适应现代药物治疗学的新进展，达到整体治疗效果的优化组合。
【参考文献】
1 Lijc,Xu F.Influences of light-dark shifting one the immune system.Tumor growth and life span of rats,mice and fruit flies as well as on the counteraction of melatonin.Biol Signals,1997,6:77.
学情分析是教学设计的起点，主要内容是学生已经懂得了什么，能学到什么，学生容易理解和不理解的是什么，学生学习的差异性在哪里，以及学生学习需要怎么样的合理铺垫和有效引导。教师只有对学情分析的主要内容有了细致的了解和有效的分析后，才能在教学中做到详略得当，有所教有所不教，科学适度。
本课程授课对象为中药学专业本科三年级学生，已具备一定的医药学相关知识基础，对与本章相关药物麝香等功效有初步认识，但对药理作用及有效成分认识不够深刻，对药物作用机制尚不明确，需进一步深入探讨。麝香的药理作用和作用机制是本章重点与难点，但学生已经学过药理学，我们将药物某一作用的机制，与药理学中某些药物机制相联系，易于学生理解接受；某些药物的药理作用复杂，学生会觉得需要背诵的内容较多，有一定畏难情绪。
2.教学内容分析
2.1教学目标。
在学情分析基础上，结合教学大纲及教学内容，我们分别设定了学习麝香的知识目标、能力目标和情感目标。
2.1.1知识目标
掌握麝香的药理作用和作用机制；熟悉麝香的有效成分、临床应用；了解麝香的药用来源。
2.1.2能力目标
将麝香功效-药理作用-物质基础互相融会贯通，培养学生从点、线到面的分析思维能力；通过麝香药理作用和临床应用的学习，使学生具备指导麝香临床用药的能力；调动学生学习的主动性和积极性，培养他们发现问题、分析问题的能力；培养学生利用多种信息资源的能力和自主学习的能力。
2.1.3情感目标
促使学生初步用所学中药药理知识将传统中医药理论与现代药理学知识联系起来，认识和理解中药理论的现代科学内涵，加深对祖国传统医学的热爱；激发学生学习中药药理学的兴趣，并产生对中药药理学深入探索的欲望和热情；让学生从化学成分、传统功效、现代药理作用和临床应用整体角度认识中药，培养学生运用普遍联系的观点看待问题，并强化学生中药学的整体观思想。
2.2教学重点与难点。
教学重点为麝香与功效相关的药理作用、主要活性成分及某些作用的机制。教学难点为麝香对中枢神经系统的双向影响及麝香抗炎特点及机制。
3.教学方法
3.1课堂讲授利用多媒体与板书相结合的教学手段。
通过引导、分析、讨论、讲解和归纳总结等过程实施课堂教学。多媒体中适度采用合适的动画、视频和图片，增加学生的感性认识。
3.2采用启发式的综合性问题。
激发学生学习的积极性，使他们能主动整合原有的知识，提取最有联系的旧知识，同化和顺应新知识，发现和分析问题。采用复习、提问等方式，与学生进行互动教学。
3.3对课程内容随时进行归纳总结。
使其转化为便于学生理解和记忆的知识点，如将麝香的药理作用总结为五方面，并将药理作用与临床应用、不良反应相联系，学生更易于接受。
4.学习资源
4.1教材
我校《中药药理学》选用的教材为彭成主编，全国中医药行业高等教育“十二五”规划教材，全国高等中医药院校规划教材（第九版）由中国中医药出版社，适合中医学类、中药学类、药学类专业使用。教学参考书主要有《中药药理学》，沈映君主编，第2版，人民卫生出版社出版；《中药临床药理学》，向楠主编，中国医药科技出版社出版；《中药药理研究方法学》，陈奇主编，第3版，人民卫生出版社出版。
4.2多媒体课件
结合教学经验制作PowerPoint多媒体课件，充分体现本学科学习特点，课件中多采用视频、图片资料结合适当的文字，构建情景再现意境，激发引导学生的注意力。
4.3网络教学资源
利用校园网网络教学平台，将课程相关教学大纲、多媒体课件、辅助教学资料等上传，同时推荐其他院校优秀的中药药理学精品课资源网址，供学生学习参考使用，增加学生获取信息的渠道，拓宽学生知识面，加强与学生的课后互动与交流。
5.教学实施
5.1复习前课内容，引入情景模式，导出新课。
引入在影视剧中经常出现的情景，古代后宫嫔妃接触或使用麝香后，易流产和不孕，说明麝香有影响子宫平滑肌的作用，那么麝香是否有其他药理作用，产生这狴作用的物质基础和机制是什么？从而导出新课，调动学生学习新课积极性。
5.2问题探究，构建新知。
5.2.1简单介绍麝香的药用来源、有效成分和功效：关于麝香药用来源和功效，学生已经在中药学课程中学过，讲授过程中注意调动学生的积极性，引导学生共同回忆，活跃课堂气氛。有效成分简要介绍，并在后面的讲授中将其与麝香的药理作用相联系。
5.2.2重点介绍麝香的药理作用及作用机制：结合麝香功效，引导学生思考，麝香有哪些药理作用。
对中枢的药理作用，详细介绍其特点，并分析作用环节，便于学生理解。结合多媒体视频，将止血环节关键步骤总结要点书写在黑板上，即①激活血小板；②激活凝血酶；③生成纤维蛋白，进而提出麝香的抗凝血作用机制。
在讲授麝香对心血管作用时，结合多媒体图片，引导学生分析，麝香的作用对机体有何影响，培养学生独立分析、思考、解决问题的能力，培养学生由点到面、从局部到整体的科学思维方式。
结合多媒体图片，讲授下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴对糖皮质激素释放的调节作用，该部分知识在药理学和生理学中都已经学过，通过机制引导学生自己分析，麝香抗炎的作用部位。
归纳麝香各药理作用的物质基础，将麝香功效与药理作用一一对应，教会学生由药物功效推导药物药理作用的思维方法，减轻学生记忆的负担。并引导学生思考，依据麝香的药理作用，它的临床应用与不良反应是什么？
5.3总结归纳，效果反馈。
总结本单元教学内容，明确重点掌握内容。教师总结，提出问题，学生集体回答，教师观察学生参与情况，反馈教学效果，做出即时性评价。
5.4自主学习，拓展练习。
布置本单元复习思考题并介绍课后自主学习资源。
思考题：査阅文献和工具书，麝香的药理作用研究进展是什么？分别采用的是何种实验方法？
6教学总结
合理的教学设计能够提高教学效率和教学质量，使学生在单位时间内学到更多的知识，更大幅度地提高学生各方面的能力，从而使学生获得良好的发展。我们在对学情和教学内容进行充分分析的基础上，针对本课重点和难点，教学上主要采取启发式课堂讲授与实验、讨论、综述写作等相结合的方式进行，因材施教，激发学生学习积极性。
[中图分类号] R28 [文献标识码] A[文章编号]1673-7210(2009)08(b)-088-02
白芷(Aangelicae dahuricae)在《神农本草经》(以下简称《本经》)中已经收载,列为中品药。书中记载该药的性味、功效和应用。现多用于风寒感冒、鼻渊、头痛、风湿,痹痛、带下及疮痈等症。通过查阅1994～2006年中国期刊全文数据库(CNKI)中白芷功效与药理相关文献,本文就白芷药理作用的中医研究综述如下:
1 祛风作用
从《本经》有关白芷主“寒热头风侵目泪出”和《名医别录》“疗风邪”治“风痛头眩目痒”[1]的论述中可以看出,白芷祛风实指风邪侵袭头目出现的外感表证。明代以前本草著作均认为白芷可治风寒风热证。与白芷“祛风”功效有关的药理作用有解热、抑菌、抗炎等,其活性成分主要是东莨菪素,香豆素及脂溶性、水溶性成分。
1.1 解热
白芷用于治风寒为现代临床常用,如九味羌活汤、柴葛解肌汤均含白芷。白芷治疗风热内郁的头目眉棱齿骨诸痛,鼻渊鼻衄,明代以前本草均有记载,以白芷大辛,散风祛郁,所谓“风热者,辛以敞之”,“火郁发之”。对于白芷的这种以辛散热的应用,医书多有记载。如《神农本草经集注》:白芷“叶可作浴汤,道家以此香浴去尸虫”。如清代叶天士治风郁头痛,将白芷用在黄芩、栀子、连翘等清凉药中[2];清代吴谦治阳明内热头痛、鼻干、目痛,齿颊疼,也以白芷同石膏、黄芩、薄荷等合用[3]。《大明本草》明确提出,白芷治“肠风痔瘘,疮痍疥癣”。现代研究证明,白芷水煎剂对大肠埃希菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、霍乱弧菌等有一定抑制作用,水浸剂对奥杜盎小芽孢癣菌等致病真菌也有一定的治疗效果[4]。
1.2 抑菌
《本经》载:白芷“主女人漏下赤白”。李时珍进一步论述“漏带痈疽诸病,三经之湿热也”,以白芷“温以除之”[5]。如《医学集成》中以一味白芷治“女人白带”。后世对白芷的除湿作用积累了丰富的经验,主要表现在以下三方面:①用于治疗湿温病;②用于治疗妇女带下;③用于避秽化浊,预防山岚瘴气、温疫病。曾有学者发现,用白芷的水溶性和脂溶性成分、镁盐、异噻唑啉酮制成的防霉剂,能破坏菌体的细胞结构,对多种真菌有高效杀抑作用。
1.3 抗炎
白芷辛香行窜,善走头面,具有良好的芳香开窍作用。根据历代本草,其主要作用有以下几方面:①通鼻窍,伍辛荑、细辛治鼻痛,与芥穗伍治风寒流涕,与苍耳子、栀子、桔梗、伍,治鼻渊浊涕。②醒神开窍,如《和剂局方》檀香汤。以白芷、川芎、桔梗、檀香组成,具有调中顺气、安神定志、清爽头目的作用。③通下窍,如以白芷治肠风便秘、小便气淋结涩不通。现代研究表明,东莨菪素为白芷的有效成分之一,具有良好的抗炎作用,以50 g/kg的标准治疗因二甲苯引起的血管通透性增加可起到抑制作用,说明其能对抗炎症第Ⅰ期血管通透性亢进;11.25 mg/kg的剂量对棉球肉芽肿有明显的抑制作用,说明其具有甾体样抗炎药作用。东莨菪素还能降低患者的痰黏度和痰中的嗜中性白细胞数[4]。
2 行气作用
白芷行脾胃气滞,辛香行窜,善走头面,具有良好的芳香开窍作用,如李东垣所言:白芷能通九窍。《本经》记有白芷主“血闭阴肿”以来,历代医家多有论述。《日华子本草》中讲到白芷破宿血。与白芷“行气”功效相关的药效主要有活血、止血、生肌止痛等,其活性组分主要是白芷总挥发油,香豆素及水溶性、醚溶性成分。
2.1 活血作用
《和剂局方》用大沉香丸(白芷、乌药、姜黄、沉香、香附等)治一切冷气攻心腹刺痛、胸膈噎、呕吐痰水证。行气兼以调畅血脉。又如《和剂局方》的红花当归散治妇人血脏虚竭或积瘀血证,即在活血药中伍用了白芷。可以看出白芷有行气活血的作用,并为后世所应用。清代宫廷医案记有活血止痛方就以白芷与羌活、乳香、没药、三七、红花、牛膝、当归等合用[6]。现代药理学证明,白芷中所含的比克白芷素对冠状血管有扩张作用,白芷的醚溶性成分对离体免耳血营有显著扩张作用[7]。
2.2 止血作用
《本经》记载白芷主“女人漏下赤白”。《药性论》则明确指出“主女人血崩”。《本草纲目》中甄权注曰:白芷“主女人沥血腰痛血崩”。可见,白芷的这种止血作用主要针对妇科而言。傅氏治疗血崩,在服用生血止崩汤(川芎、当归、炮姜、桃仁、炙甘草、乌梅、蒲黄)时,如鲜血大来,则以芥穗(炒黑)、白芷各五钱,加入方中,以“加强止血”[8],可见白芷在此主要用于止血。现代药理研究已经证明,白芷的水溶性成分有收缩血管作用,毛细管法试验表明,白芷的水溶性成分有明显止血作用,白芷无抗凝作用。异欧前胡白芷具有收缩外周血管、促凝血等作用[9]。多年以前,就有人将白芷提取物(香豆素类)做成口服胶囊,用以治疗安放节育器后的子宫出血,并取得了良好的效果[10]。
2.3 生肌止痛
白芷的以上功效自《本经》以后,一直为历代本草所沿袭,并为后世临床医家所常用。白芷的止痛作用,除用于清疮止痛、眉棱骨齿痛外,尚可用于风邪郁阻的偏头痛和心腹刺痛。
通过小鼠实验表明,白芷总挥发油(EOAD)对物理、化学性刺激具有明显的镇痛作用,且无身体依赖性,对其自主活动有显著的抑制效应。因此,白芷的镇痛效果确切,显著的镇静效应可能是其发挥镇痛作用的重要机制之一。进一步研究发现,EOAD调整体内单胺类神经递质含量是其镇痛的机制之一。EOAD能显著降低外周DA、NE和5-HT的含量,从而可减少其对局部的疼痛刺激。在中枢,EOAD通过影响单胺类神经递质含量而使其最终发挥镇痛作用。最新的研究表明,EOAD对疼痛模型大鼠的β-内啡肽及其前体物质前阿黑皮素有明显的升高作用,其镇痛机制是通过促进具有镇痛作用的β-内啡肽前体物质前阿黑皮素信使核糖核酸(POMC、mRNA)的表达而发挥的[11-12]。
3讨论
白芷为我国常用的传统中药材,具有广泛而重要的药理活性。本文针对白芷“祛风行气”功效,对相关的现代药理研究进行综述,为传统的中医药性理论与现代药理学试验相结合提供依据。
通过文献总结分析发现:①虽历代本草记载的白芷的功能主治很多,但不少作用现已不再使用,目前从白芷中开发的产品更是廖廖无几且缺乏深度,因此,有必要对其加以研究,对白芷的功能进行科学的评价和开发利用。②白芷具有多种药理作用,其药理机制研究多是在单味药中进行,而临床应用中,白芷多与其他中药配伍应用。复方制剂中具体药理机制的相应有效成分却不是很清楚,还有待于研究者应用现代高科技手段进行更深人的研究,以便使其多方面的药用价值得以开发。③药效研究对临床应用的指导意义不强,希望加强研究。
[参考文献]
[1]唐慎微.重修政和经史证类备用本草[M].北京:人民卫生出版社,1957:206.
[2]叶天士(清).临证指南医案[M].山西:山西科学技术出版社,2006:482,581-584.
[3]吴谦(清).医宗金鉴(下册)[M].北京:人民卫生出版社,1982:133.
[4]季宇彬.中药有效成分药理与应用[M].哈尔滨:黑龙江科学技术出版社,1995:269,416.
[5]李时珍(明).本草纲目[M].北京:人民卫生出版社,1977:845-849.
[6]徐术,胡晋红,全山丛,等.白芷的活性成分研究与临床应用进展[J].中国药房,2005,16(6):467.
[7]欧兴长,张建兴.126种中药抗凝血醇作用的实验观察[J].中草药,1987,18(4):21.
[8]赵兴增,贾晓东,陈军,等.白芷化学成分研究[J].时珍国医国药,2008,19(8):2000-2001.
[9]风良元,鄢顺琴.五种不同产地白芷药理作用的比较研究[J].安徽中医学院学报,1990,9(2):56.
[10]聂红,沈映君,吴俊梅,等.白芷挥发油镇痛、镇静作用和身体依赖性研究[J].中药新药与临床药理,2002,13(4):221.
早在20世纪80年代末，Breimer和Schellens等[1]就首次提出同时使用多个探针药物（Cocktail法）来评价多个细胞色素P450（CYP450）亚型酶的活性，并对其可行性和用途作了充分的阐述。目前Cocktail法主要用于西药的药物代谢研究，有关中草药对CYP450的影响作用的报道尚不多见，其在中药的药物代谢研究方面还是一个比较新的研究领域，其应用价值和重要意义不容忽视。笔者现就国内外采用Cocktail法在中药代谢研究中的应用进行综述，为该领域的研究工作提供参考。
1 关于Cocktail探针药物法
Cocktail法是指同时给予多种相对低剂量的探针药物，测定生物样本中每个探针药的代谢率或其他代谢分型指标，以获取多个代谢酶的表型信息，对于那些有多重代谢途径的剂量设计有极为重要的意义。该方法的优点在于多个代谢途径的信息可在单个试验过程中获得，真实地反映出药物对CYP450不同亚型代谢酶的影响，并将个体间影响降至最低，此方法简便、快捷、准确、灵敏，适合进行探针药物血清浓度的测定。
2 Cocktail探针药物法研究中药对细胞色素P450酶的影响
由于中药含有多种成分，很难用一种或几种药效成分来说明其疗效的机制，而且中药在临床上常常是复方应用，更增加了疗效作用机制阐释的难度。因此，研究人员开始尝试以中药单一药效成分或药效部位或中成药复方等为研究对象，探讨其对CYP450的作用机制，以期解释中药在临床发挥疗效的机制以及配伍用药的合理性和安全性，为临床合理应用中药提供依据。目前研究主要有以下几个方面：①中药单体药效成分对CYP450的影响；②单味中药提取物对CYP450的影响；③从中药配伍药对和十八反、十九畏的角度进行CYP450的研究；④中成药（如中药注射液）对CYP450的影响。其中中药提取物、中药配伍和复方研究是关注的热点。
2.1 中药提取物对细胞色素P450的影响
近年来，国内已有一些文献报道采用Cocktail法研究中药提取物或药效部位对CYP450酶的诱导或抑制作用。石氏等[2]考察了三七总皂苷对CYP450亚型CYP1A2和CYP3A4的影响，结果三七总皂苷探针药物咖啡因体外半衰期（19.24±2.37）min与对照组（25.15±2.02）min存在统计学差异（P
明三七总皂苷对CYP1A2有诱导作用，而对CYP3A4没有影响。李氏等[3]研究了三七总皂苷对CYP450的影响以及与尼莫地平或华法林钠合用时是否会产生药物间相互作用。结果表明，三七总皂苷注射液对尼莫地平和华法林钠在大鼠体内的药动学参数t1/2、AUC（0-t）、AUC（0-）、V1、CL、MRT（0-t）均未见有统计学差异，但有增加尼莫地平药时曲线下面积（AUC）降低血浆清除率趋势，也使华法林钠在大鼠体内的tmax、t1/2、AUC有升高的趋势。由于尼莫地平为CYP3A4的底物，提示经三七总皂苷长期诱导后使药动学参数的改变可能是由于对大鼠肝CYP3A4产生一定抑制作用所致。中药黄芪在临床上常用于治疗糖尿病，疗效较为显著。张氏等[4-5]采用糖尿病大鼠模型考察了中药黄芪对CYP2E1、CYP3A4活性的影响，比较了黄芪给药组和空白对照组、模型组的氯唑沙宗、氨苯砜的含量，结果三者之间差异均无统计学意义（P>0.05），推测黄芪水提液对CPY2E1、CYP3A4没有诱导或抑制作用。鲍氏等[6]通过体内比较咖啡因代谢率和体外蛋白印记法，分析了白花蛇舌草水提取物对CYP450的影响，体内、体外实验结果均显示，白花蛇舌草水提取物对CYP1A2没有抑制作用。
2.2 中药配伍对细胞色素P450的影响
中药配伍是中药复方用药的关键，合理的配伍能够起到增效减毒作用。奚氏等[7]利用探针药丙咪嗪对半夏、生姜配伍后的代谢进行了研究。结果表明，半夏、生姜及半夏与生姜配伍组均可诱导CYP酶，而半夏与生姜配伍运用与单用半夏比较，发现配伍能抵消半夏单用对CYP酶的抑制作用，可加速半夏毒性药物在体内的代谢，可能具有消除不良反应的作用，为揭示相畏相杀配伍的科学内涵提供了依据。葛氏等[8]通过与乌头组比较，浙江不同产地的浙贝母配伍乌头（1+1）之后，对CYP2E1的活性有明显的诱导作用，而对于CYP3A4有明显的抑制作用。提示浙贝母反乌头可能与诱导CYP1A2和/或CYP2E1这两种可激活前致癌物和前毒性物质的同工酶有关；另一方面，也可能与抑制CYP3A4这一代谢药物酶有关，从而可能使乌头毒性物质代谢缓慢，在体内引起积蓄，进而可能导致机体中毒或产生不良反应。翁氏等[9]研究了戊己丸9个不同配比方以及黄连、吴茱萸、白芍3个单味药对大鼠体内药物代谢酶的影响，结果表明，对CYP1A2酶活性的影响从高到低的次序为：8号方（黄连∶吴茱萸∶白芍=12∶2∶3）、9号方（黄连∶吴茱萸∶白芍=12∶6∶6）、7号方（黄连∶吴茱萸∶白芍=12∶1∶12）、6号方（黄连∶吴茱萸∶白芍=6∶6∶3）、1号方（黄连∶吴茱萸∶白芍=3∶1∶3）、2号方（黄连∶吴茱萸∶白芍=3∶2∶6）、4号方（黄连∶吴茱萸∶白芍=6∶1∶6）、3号方（黄连∶吴茱萸∶白芍=3∶6∶12）、5号方（黄连∶吴茱萸∶白芍=6∶2∶12），结果提示，复方中黄连剂量与酶活性呈现正相关，小、中剂量水平的吴茱萸或白芍能增高CYP1A2酶活性，而高剂量吴茱萸或白芍对CYP1A2没有活性抑制作用。由此验证了戊己丸中中药配伍比例的不同可引起药效差异，说明配伍比例对临床药效的发挥和取舍有直接的影响。
2.3 中成药对细胞色素P450的影响
刘氏等[10]使用3种Cocktail探针药物茶碱、氯唑沙宗和咪达唑仑，通过药动学参数变化评价了血栓通注射液对大鼠P450亚型CYP1A2、CYP2E1及CYP3A4的诱导或抑制作用，连续注射14 d血栓通注射液后，与用药前比较，茶碱、咪达唑仑的血药浓度及其药动学参数未见显著性改变；但低剂量组和高剂量组中氯唑沙宗的AUC（0-t）减少，ρmax明显降低，CL/F显著增加，t1/2和Vd/F变化不明显，高剂量组中tmax有所降低（P
王氏等[11]以剂量7.5 mL/kg和15 mL/kg连续给予小鼠生脉注射液注射6 d，2个剂量的生脉注射液均能提高小鼠肝脏系数和肝CYP含量，低剂量和高剂量组小鼠CYP含量分别增加了40.3%（P
陈氏[12]观察了大鼠离体实验和整体实验2个途径，使用3种探针药物茶碱、氨苯砜和氯唑沙宗，通过药物代谢的药动学参数评价脉络宁注射液临床剂量及高剂量对CYP1A2、CYP3A4及CYP2E1的诱导或抑制作用，实验发现高剂量应用时对CYP3A4、CYP2E1有弱的抑制作用，临床剂量均无显著影响。脉络宁注射液在治疗脑梗死、冠心病中最为常用，临床使用时，必须充分考虑脉络宁注射液给药剂量对合用药物代谢的影响，必要时还应注意调整合用药物的给药剂量，以制定合理的用药方案，将可能出现的不良代谢性药物相互作用降到最小程度。
丹参注射液是目前治疗心脑血管疾病的主要中药注射剂之一，常与其他药物联合应用。刘氏[13]考察了丹参注射液对CYP450酶的影响，Cocktail探针药物包括咖啡因、美托洛尔和氨苯砜，分别考察对CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4活性的影响，通过高效液相色谱法检测探针药物的代谢率来评价丹参注射液对CYP450各亚型的影响，结果显示，丹参注射液对CYP2D6有抑制作用，对CYP1A2和CYP3A4影响不显著，临床应用丹参注射液时，应关注其对CYP2D6的抑制作用，避免联合用药引发CYP2D6介导的药物相互作用。
灯盏细辛注射液也是治疗心脑血管疾病的中药制剂。许氏[14]通过大鼠体内、体外实验评价灯盏细辛注射液对CYP450的影响，探针药包括茶碱、氨苯砜、氯唑沙宗。结果显示，正常剂量的灯盏细辛注射液对大鼠CYP450酶亚型CYP2E1有轻微抑制作用，高剂量对大鼠CYP450酶亚型CYP2E1和CYP3A4有轻微抑制作用。石氏等[15]考察了血塞通注射液和川芎嗪注射液对CYP450影响，结果血塞通组中咖啡因的体外半衰期（19.24±2.37）min较对照组（25.15±2.02）min明显缩短（P
水氏等[16]考察了玉泉丸对大鼠CYP450活性的影响，生理盐水组、西咪替丁组、苯巴比妥钠组和玉泉丸组探针药物t1/2分别为（93.51±9.21）、（161.67±10.95）、（85.36±8.98）、（31.12±7.09）min。玉泉丸组探针药物的半衰期与空白对照组比较差异有统计学意义（P
魏氏等[17]采用Cocktail法考察了六味地黄丸对大鼠肝微粒体代谢酶P450活性的影响，比较了生理盐水组、西咪替丁组、苯巴比妥钠组和六味地黄丸组探针药物药动学参数，结果空白对照组、酶诱导剂组和酶抑制剂组及六味地黄丸组各组探针药物的t1/2分别为（93.5±9.2）、（161.7±11.0）、（85.4±9.0）、（67.0±6.7）min，Cmax分别为16.08、17.07、12.46、25.65 mg/L。结果表明，六味地黄丸组与空白对照组相比tmax差异无统计学意义（P>0.05），而Cmax差异有统计学意义（P
刘氏等[19]考察了临床剂量和高剂量黄葵胶囊对CYP450的影响，给予3种不同的探针药物茶碱、氨苯砜、氯唑沙宗，分别评估CYP1A2、CYP3A4、CYP2E1的活性，发现高剂量的黄葵胶囊给药后氨苯砜为给药前的0.63倍，氯唑沙宗为给药前的1.75倍，对CYP3A4有弱诱导作用，对CYP2E1有弱抑制作用，临床等效剂量均对CYP1A2、CYP3A4、CYP2E1活性无明显影响，临床给药时，应充分考虑给药剂量对合用药物代谢的影响，将可能出现的不良代谢性药物相互作用降低到最低程度。
许氏等[20]考察了振源胶囊对CYP450的影响，结果表明振源胶囊组与空白组比较咖啡因的代谢加快，其t1/2缩短，差异有统计学意义；而氨苯砜的代谢减慢，t1/2延长，差异有统计学意义；氯唑沙宗的代谢差异无统计学意义（P>0.05）。说明振源胶囊对CYP1A2具有诱导作用，对CYP3A4具有抑制作用，对CYP2E1无影响。
3 小结
由于中药的成分十分复杂，体内代谢过程不甚清楚，其疗效作用机制和配伍组方原理的研究缓慢。所以，中药复方应用时对药物相互作用应给予更多的重视。因中药在体内也要经过CYP450酶的代谢，所以，通过研究中药对CYP450产生的影响，有助于了解中药及其成分或成分群之间以及与西药合用的相互作用、变化规律及临床疗效的相关性，揭示中药配伍组方理论的实质，也能使中药复方或中西药合用或组方制剂提高疗效、降低不良反应等，发挥单药所不具有的作用，显示合理并用药物的优越性；相反，不合理的配伍或联合用药可使药物疗效降低或不良反应增加。Cocktail法具有强大的分析能力和广泛的适用性，也是鉴定药物间是否存在着相互作用的有效方法。在体内应用Cocktail法可以对药物的相互作用进行更快、更早的定性，为后期大量的临床研究提供指导，也为临床复方给药的组方提供依据。
参考文献：
[1] Breimer DD， Schellens JH. A “cocktail” strategy to assess in vivo oxidative drug metabolism in humans[J]. Trends in Pharmacological Sciences，1990，11：223-225.
[2] 石杰，陈安进，张芳，等.三七总皂苷对CYP450的影响及药物相互作用预测[J].药物流行病学杂志，2008，17（5）：281-284.
[3] 李晓宇，刘皋林，周佳纯，等.三七总皂苷注射液对大鼠肝CYP450酶的影响[J].中国临床药理学与治疗学，2009，14（8）：849-854.
[4] 张宾，高志卿.中药黄芪对糖尿病大鼠CYP4502E1活性的影响[J].时珍国医国药，2009，19（4）：965-966.
[5] 张宾，周昕.黄芪对糖尿病大鼠CYP450酶系活性的影响[J].中药药理与临床，2007，23（4）：36-38.
[6] 鲍岩岩，刘艳，唐晓波，等.白花蛇舌草水提取物对大鼠细胞色素CYP4501A2亚型的影响[J].哈尔滨医科大学学报，2007，41（1）：4-7.
[7] 奚丽君，陈卫平，陆兔林，等.探针药物法评价半夏生姜配伍对细胞色素P450酶的影响[J].医药导报，2009，28（1）：15-17.
[8] 葛卫红，赵晓英，林洁，等.浙江不同产地浙贝配伍乌头对大鼠肝细胞色素P450重要同工酶含量的影响[J].中华中医药学刊，2010，28（2）：300-303.
[9] 翁小刚，李玉洁，杨庆，等.戊己丸不同配伍组方体内对CYP1A2酶活性的影响研究及其临床意义[J].世界科学技术―中医药现代化，2011， 13（1）：193-200.
[10] 刘史佳.血栓通注射液对大鼠体内细胞色素P450酶活性的影响[J].中国药学杂志，2010，45（2）：115-118.
[11] 王德才，马健，徐晓燕，等.生脉注射液对小鼠肝药酶的影响[J].中国医院药学杂志，2004，24（10）：621-622.
[12] 陈为烤.Cocktail法研究脉络宁注射液对大鼠CYP1A2、CYP2E1和CYP3A4活性的影响[J].中国临床药理学与治疗学，2009，14（4）：386-389.
[13] 刘高峰.丹参注射液对家兔体内CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4活性的影响[J].中国临床药理学与治疗学，2010，15（7）：775-780.
[14] 许黎君.灯盏细辛注射液药物相互作用研究[D].南京：南京中医药大学，2009.
[15] 石杰，陈安进，张芳，等.血塞通及川芎嗪对细胞色素P450不同亚型代谢酶影响的研究[J].中国中西医结合急救杂志，2008，15（6）：342-345.
[16] 水彦芳，高燕，魏玉辉，等.玉泉丸对大鼠肝细胞色素P450酶活性的影响[J].兰州大学学报，2009，35（1）：58-60.
[17] 魏玉辉，秦红岩，段好刚，等.六味地黄丸对大鼠肝微粒体代谢酶P450活性的影响[J].中国医院药学杂志，2008，28（19）：1665-1668.
[18] 高湘，高俊，许爱霞，等.贞芪扶正胶囊对大鼠肝细胞色素P450酶CYP1A2、CYP3A4、CYP2E1的影响[J].中药药理与临床，2011，27（1）：84-86.
鼻内窥镜行鼻腔及鼻窦手术具有微创、并发症少等优点，但鼻腔局部有丰富的血运及神经末梢。鼻内镜手术后的患者，由于鼻腔受到器械机械性损伤，导致缓激肽、5-羟色胺、蛋白水解酶等致痛物质释放，引起术后疼痛。同时，由于手术创面不缝合，采用纱条填塞压迫止血，使局部组织缺血缺氧，引起反应性水肿和鼻腔分泌物引流不畅，以上是造成鼻内镜术患者全麻苏醒期躁动和严重拔管反应的重要因素[1]。右美托咪啶（dexmedetomidine，DEX）是新型 2肾上腺素能受体激动剂，具有的镇痛、镇静作用[2]。研究报道右美托咪啶可减轻高血压患者的拔管反应[3]。本研究拟探讨右美托咪啶对静脉麻醉鼻内镜术患者术后拔管反应的影响，为其应用于鼻内镜手术做出初步探索。
1资料与方法
1.1一般资料 择期鼻内镜手术患者，ASAⅠ或Ⅱ 级。排除标准：精神认知障碍或神经系统合并症患者；循环功能不稳定或合并心血管疾病患者；气道系统疾患、变应性鼻炎及气道高反应患者；内环境紊乱、肝肾功能不全以及内分泌系统疾病的患者。入选40例，分为右美托咪啶组（A）和生理盐水组（B），每组20例。
1.2方法 患者入手术室，开放静脉通路，常规检测ECG、SBP、DBP、MAP和SpO2。A组右美托咪啶0.5μg/kg（江苏恒瑞医药，13051534）稀释成10ml于麻醉诱导前10min泵注，10min注完，B组以同样方法泵注等容积生理盐水。然后开始麻醉诱导，依次舒芬太尼0.3μg/kg、丙泊酚2mg/kg、罗库溴铵0.6mg/kg，2min后气管插管，机控呼吸。术中维持：丙泊酚4～8mg/kg・h-1、瑞芬太尼0.1～0.2μg/kg・min-1。手术结束填塞纱条时停止泵药。术毕送PACU继续复苏和观察。
1.3观察指标 观察术前（T0）、拔管即刻（T1）、拔管后1min（T2）、拔管后5min（T3）和拔管后10min（T4）的SBP、DBP、HR变化。同时记录两组患者自主呼吸恢复时间、睁眼时间、定向力恢复时间和拔管时间。
1.4统计学处理 应用SPSS 16.0软件，t检验和方差分析进行统计分析，P
2结果
两组年龄、性别和手术时间的差别无统计学意义（表1，P>0.05）。右美托咪啶组，T1～T4各时间段的SBP、DBP和HR明显低于对照组（表2，P0.05）。
3讨论
鼻内镜手术虽手术时间不长、创伤不大，但是鼻内镜手术后，创面的渗血经过后鼻孔流向咽喉部，容易引起咽喉部的刺激。所以为了减少全麻下鼻内镜手术后误吸的风险，一般待患者完全清醒后拔除气管导管。清醒拔管会给患者带来血压升高、心率增快等气管拔管反应，血压增高又进一步增加手术创面出血的危险[4]。因此，减少鼻内镜术患者术后拔管反应的研究有较高的临床价值。
美托咪啶作为一种镇静药最早于2000年在美国试用，随后各项临床试验证实其具有良好的镇静、镇痛和抗焦虑作用，被广泛应用于术前气管插管应激反应的预防和术后镇静[5]。在一项对口腔癌患者实施清醒纤支镜经鼻气管插管的临床试验中，复合应用右旋美托咪啶获得了良好的插管条件，患者耐受良好，血流动力学稳定[6]。全身麻醉术后拔管过程中，由于吸痰、拔管等操作的影响，患者从麻醉状态转为清醒时的切口疼痛刺激，以及呼吸吞咽反射的恢复，对患者的循环稳定产生明显的影响；对于合并心脑血管疾病、高颅内压等症状的患者，更有可能导致严重的不良事件发生。右旋美托咪定无呼吸抑制的作用，是全麻拔管时良好的镇静用药。研究表明右美托咪啶能够减轻全麻患者术后拔管期的反应和躁动，不仅可保持患者生命体征的稳定，还能使患者顺利从麻醉状态向清醒的过渡，减少苏醒期躁动和血液动力学的波动[7]。
近年来对术后气管拔管的躁动和平稳拔管的研究较多[8，9]，本次研究考虑到鼻内镜手术时间短小的特点，本研究中DEX采用单次剂量注射法，于麻醉诱导前泵注，并对术后拔管反应的情况进行观察。研究结果提示：单次泵入右美托咪啶0.5μg/kg，能够很好的减轻鼻内镜术后拔管对患者带来的不适感，维持平稳的血流动力学，同时并不影响术后呼吸恢复时间、定向力恢复和拔管时间，明显提高拔管刺激对患者带来的舒适感和安全性。
总之，术前单次静脉泵入右美托咪啶0.5μg/kg能够减轻鼻内镜术患者术后拔管反应，提高患者的舒适度和安全性。
参考文献：
[1]唐红丽，耿武军，何国栋.氟比洛芬酯对鼻内镜手术围拔管期的躁动及疼痛影响[J].中国临床药理学杂志，2011，27（10）：746-748.
[2]李民，张利萍，吴新民.右美托咪啶在临床麻醉中应用的研究进展[J].中国临床药理学杂志，2007，23（6）：466-470.
[3]章玲宾，樊理华.右美托咪啶在高血压全身麻醉患者围拔管期的应用[J].中国药物与临床，2012，12（8）：1047-1049.
[4]刘雯，张丕兴，孙冰.瑞芬太尼复合丙泊酚麻醉在鼻内镜手术中的应用[J].现代中西医结合杂志，2012，21（11）：1181-1182.
[5]张清，陈永强.右美托咪啶的I临床应用进展[J].医学综述，2011，2（17）：434-437.
[6]Chu KS， Wang FY， Hsu HT， et al. The effectiveness of dexmedetomidine infusion for sedating oral cancer patients undergoing awake fibreoptic nasal intubation. Eur J Anaesthesiol，2009，27（1）：36-40.
【摘要】 目的 探讨右美托咪定药理学特点及其临床应用新进展。方法 通过临床应用右美托咪定药物，观察其药理学特点。结果 右美托咪定是一种新型高选择性α2肾上腺素受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗焦虑、抗交感、降低应激反应、稳定血流动力学等特点，同时对呼吸系统的影响轻微，具有其他镇静药无法比拟的效应。结论 右美托咪定与其他镇静镇痛药物联合使用时有良好的协同效应，能明显减少其他镇静镇痛药的使用量，在重症监护(ICU)及麻醉科等领域具有良好的应用前景，深得临床医师的青睐。
【关键词】右美托咪定；α2肾上腺素受体激动剂；药理学特点；临床应用
右美托咪定(dexmedetomidine)是一种新研制的高效、高选择性α2肾上腺素受体(α2AR)激动药，与α1、α2肾上腺受体结合的比例为1∶1600；其α2AR的亲和力是可乐定的8倍。因其有独特的高选择性受体活性、较短的半衰期及特殊的药理作用使其在重症监护病房(ICU)对患者的镇静、镇痛及全身麻醉的辅助用药等方面有广泛的应用前景。本文简述右美托咪定的药理特点及其临床应用等方面的研究进展。
1 药理学特点
11 药代动力学特点
右美托咪定是美托咪定的右旋异构体，盐酸右美托咪定的化学名为(+)4(S)［1(2,3二甲基苯基)乙基］1H咪唑盐酸盐，为无色透明液体，pH45~70。右美托咪定的药动学符合二房室线性消除模型，分布半衰期为32~55 min，消除半衰期为924~1069 min，清除率为0038~0046 L/(min?kg)，平均潴留时间为2373~2685 min。右美托咪定在体内主要在肝脏与葡萄糖醛酸结合细胞色素P450酶系统的作用下通过一系列氧化还原反应，代谢产物主要经肾随尿排出(95%)和粪便排出(5%)。在肝功能障碍患者清除率会受影响，因此，肝功能受损患者应酌情减量使用，但肾功能障碍患者无需调整。
12 药理学作用
右美托咪定作用于中枢神经与周围神经系统以及其他器官组织的α2AR产生镇静、镇痛、抗焦虑、抑制交感神经活动的效应，其他作用还包括抑制唾液腺分泌、抗寒战以及利尿等作用。
121 对神经系统的作用 右美托咪定使其维持自然非动眼睡眠(NREM)状态，产生镇静、催眠作用。这种镇静状态是可以被刺激或语言唤醒的，且在镇静、催眠构成中不会产生呼吸抑制，使患者在机械通气状态下更加舒适。其镇静作用机制与γ氨基丁酸受体无关，是目前ICU中唯一可唤醒的镇静药，且能有效减少其他镇静、镇痛药物的使用量。
122 对心血管系统 右美托咪定对心血管系统具有双相调解功能。注射右美托咪定后因直接激动血管平滑肌突触后α2BAR引起血管收缩，血压短暂升高以及反射性心动减缓。
123 对呼吸系统 右美托咪定使患者镇静的同时对呼吸的影响较轻，只有轻微降低静息每分通气量以及增加呼气末二氧化碳，使二氧化碳呼吸反应曲线的斜率轻微升高。
124 对内分泌系统 右美托咪定对促肾上腺皮质激素、催乳素及血糖无明显影响，短期内应用对肾上腺素类固醇生成也无明显影响。
2 临床应用
21 辅助检查中的应用 由于右美托咪定镇静时患者只有轻度、功能性的认知减退，能保持稳定的呼吸，因此可用于内窥镜检查操作时的短时镇静。在一项前瞻性随机研究发现右美托咪定能安全有效地用于胃镜检查，且干呕等副作用发生率低［1］。有文献报道，在重症慢性阻塞性肺疾病(COPD)或肺气肿患者行支气管镜检查时应用右美托咪定复合小剂量咪达唑仑和芬太尼进行镇静，所有患者在检查过程中及苏醒时的各项血流动力学指标均稳定，未发生呼吸暂停或氧饱和度降低，也没有因药物不良反应中断检查，咪达唑仑和芬太尼的用量也显著低于对照组。证明右美托咪定具有降低气道反应性的特点，可用于合并有严重呼吸系统疾病的高危患者。在小儿核磁共振成像检查时右美托咪定能更好地维持血流动力学稳定，且不会引起血氧饱和度明显下降，说明右美托咪定用于儿科核磁共振检查有效、安全［2］。
22 在麻醉中的应用 在全身麻醉诱导期，右气管插管引起的血压升高和心动过速有可能会导致患者心脑血管意外，右美托咪定的抗交感神经作用，能抑制交感神经末梢释放NE。改善术中血液动力学的稳定性，减少气管插管引起的强烈血流动力学改变，并减少阿片类药物的使用量，降低手术应激反应。右美托咪定更能有效地提供气管插管条件，插管后患者的其他评价指标明显优于其他药物；能有效减少在术后镇痛药的使用量；还有抗快速心律失常的作用，能预防氟烷麻醉时肾上腺素引起的心律失常。右美托咪定减少围术期的用量，能明显改善麻醉后恢复过程，不延长或减少苏醒时间，减少术后恶心和寒战的发生。局部麻醉中右美托咪定作为辅助药物具有明显的优势，提供充分的镇静效果，同时几乎不会引起呼吸抑制，且具有抗交感作用，能减少有伤害性刺激引起的心血管不良反应，从而增加围手术期血流动力学的稳定性。
23 重症监护病房(ICU)中的应用 镇静和镇痛是ICU患者接受综合治疗的基础。右美托咪定在临床上最优先使用于ICU机械通气患者的镇静。目前ICU常用的镇静药物存在不足和不良反应，右美托咪定能满足ICU中镇静的同时可被唤醒，兼有镇痛、抗焦虑作用，在体内无蓄积，对呼吸无抑制且血流动力学稳定，在重症患者中具有独特优越性。患者注射右美托咪定后能迅速入睡，即使在注射时也很容易被唤醒。右美托咪定引起的睡眠状态与自然睡眠相似，维持自然非动眼睡眠状态，可减少因正常生理睡眠剥夺的免疫失衡［3］。
24 不良反应 右美托咪定常见的不良反应有心血管的效应，包括心动过缓甚至停搏、心动过速、低血压、高血压等，其他方面尚可出现发热、恶心、口干等，亦有报道发生过敏，表现为躯体大面积风团症状。
3 结论
右美托咪定除了具备有效的镇静、镇痛作用，减少麻醉剂量外，围术期应用也能降低应激反应、稳定血流动力学、减少寒战，从而降低围术期心肌缺血的发生，并可能发挥抗心律失常作用。可保持唤醒能力的镇静，有利于术中及术后进行神经学检查及治疗。
右美托咪定对神经系统、心血管系统、呼吸系统及内分泌系统均起药理学作用。其作用机制主要通过选择性激动中枢神经系统的脑干蓝斑。此部位是α2AR最密集区域，负责调解觉醒与睡眠，又是下行延髓脊髓去甲肾上腺素能通路的起源，在调控伤害性神经递质中其重要作用。是目前ICU中唯一可唤醒的镇静药，且能有效减少其他镇静、镇痛药物的使用量。右美托咪定因直接激活颅内血管的α2AR或间接作用于中枢性缩血管而收缩血管减少脑血流量，同时降低大脑代谢率。还具有对海马神经元的保护作用，可防止局部缺血性损伤。右美托咪定可以通过作用于脊髓后角突触前和中间神经元突触后膜α2受体，使细胞超极化，抑制疼痛信号向脑的传导或抑制下行延髓脊髓去甲肾上腺素能通路突触前膜P物质和其他伤害性肽类的释放，产生镇痛作用。右美托咪定可作用于心血管调节中枢，降低交感神经的紧张度，增强迷走神经冲动，从而导致血管舒张，持续输注会引起低血压。右美托咪定对心肌没有直接作用，但能使心输出量减少，其机制与心率减慢以及后负荷增加有关。右美托咪定可以计量依赖性地降低心率和血压，又能有效地降低气管插管和拔管时血流动力学反应和血浆儿茶酚胺反应。有研究表明在血浆浓度在临床用量的5~10倍即8ng/ml时，也能保持呼吸，这是其他镇静药无法比拟的［4］。
右美托咪定具有镇静、抗焦虑、抗呕吐作用，能减轻气管插管和拟交感胺类药物所引起的血流动力学紊乱，减少的用量，可缩短局麻药的起效时间，延长作用时间、提高麻醉质量，临床上应用于局部麻醉、术前全身麻醉诱导期等麻醉用药，也使用于内窥镜、小儿MRI检查等辅助检查，是目前理想的ICU镇静药。
右美托咪定在各领域的用途，使临床医师拥有了一种新的选择。目前针对右美托咪定的临床投入时间短，在临床使用剂量、时间等问题上尚有不同观点，需要更多、更细致的研究以使其应用的更安全有效。
参 考 文 献
［1］ Scheinin B, Lindgren L, Randell T, et alDexmedetomidine attenuates sympathoadrenal redponses to tracheal intubation and reduce the need for thiopentone and preoperative fentanyl British journal of anaesthesia, 1992,68(2):126131.
1 拆方研究的目的
一个复方，不仅药味较多，治法也常为几种并用。整方的药理作用虽有很多资料，但都为笼统、概略和表面的认识。通过拆方研究，可以明确方内某种治法或某味药所处的地位和作用。将分析和综合研究有机地结合起来，才有可能全面、深刻、精确地认识复方的本质。
1.1 确定发挥增效减毒作用的最佳组合
中药的特点之一是其配伍理论，经典的包括“君臣佐使”和“七情合和”理论。通过拆方研究，以药效学为指标，对传统方剂的组方原理、实质与内涵进行探讨，并在此基础上加以灵活运用，指导临床用药。中药配伍的主要目的是发挥增效减毒作用，因此，拆方研究也往往从药效和毒副作用入手而进行。如在真武汤的研究中表明，附子与方中其他药物如生姜合用则可增强全方的强心利尿作用，降低不良反应[1]。
1.2 确定中药复方中的主要药物或活性物质
中药理论认为，针对病因和主要症状的药物称为君药，协助君药加强疗效的称为臣药，而佐使药是协助君药或臣药发挥疗效的。从现代实验药理学研究的结果看，有些传统名方中君药的作用反映了该方主要药效，但有些方面的药效并非是君药的主要药效，这与所观察的药效指标有关。因此，通过拆方研究可以寻找方中主要作用药物，为改进方剂疗效，寻找最佳组方提供依据。聂氏等[2]运用化学与药理学紧密结合的方法，以免疫活性为导向评价指标，对六味地黄汤中调节免疫功能的活性成分进行了追踪分离，获得了CA4-3、马钱素(LGN)等多个活性部位或活性成分，对几种主要活性部位和成分的来源进行了研究，发现有几种活性成分分别来自于不同的单味药，进而研究发现，CA4是六味地黄汤发挥免疫调节作用的主要活性部位之一。
1.3 确定复方药物间的最佳剂量配比关系
中药复方中单味药用量的配伍有一定比例关系，方中药味的量发生变化时药效也往往随之改变。采用拆方研究原理，通过对治法或单味药的功能进行研究，比较药物不同用量配伍对某特定药效的影响，寻找最佳剂量配比关系，增强药效，组成新配方，这无疑对方剂组成原理的研究和新药的研制工作有极大的推动作用。
由于古今度量衡制度的差别，许多古代文籍记载的方剂配伍剂量不能直接应用于现代临床。如《金匮要略》中记载酸枣仁汤处方为：酸枣仁二升(炒)、甘草一两、茯苓二两、知母二两、川芎二两。经折算后，此方中酸枣仁的用量远大于目前酸枣仁的临床用量。沈氏等[3]采用均匀设计的方法，以旷野法的自发活动次数为指标对酸枣仁汤进行拆方研究。固定酸枣仁剂量，其他4味药按临床配比量，以四因素七水平进行均匀设计，分析组方配比，得到优化配方比为酸枣仁∶甘草∶知母∶茯苓∶川芎为12∶1∶2∶10∶2。这一结果与《金匮要略》原方的配比较为接近，也为药理研究提供了剂量依据。黄氏等[4]研究了由不同剂量黄芪(6%、18%、54%)所组成的防己黄芪汤对正常小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能及T细胞功能的影响，结果表明，并非黄芪剂量越大其作用越强，只有黄芪原方(18%)的作用最强，这说明了原方组方剂量配比关系的合理性。
1.4 精简方剂
中药现代化的目的之一是减少中药复方制剂中的非药效因素，提高制剂水平。中药复方虽是依据中医理论配伍组成，但方中的药味并非都是必需的，尤其是针对某一适应症时。通过拆方研究可筛选出针对某一药效的主要药味或组分，使组方得到精简，药效更为明确。如对定喘汤的拆方研究报道，观察到从中筛选出的拆方1号和拆方2号的平喘、止咳作用与定喘汤皆相似，且不良反应也很小[5]。
2 拆方研究的途径
2.1 数学模式
2.1.1 正交试验设计
中医复方由多种药物组成，而且各药剂量不一，所以，方剂存在多因素多水平性质。利用正交设计研究中药复方，是一个多快好省的重要设计方法。正交设计是利用一套规格化的正交表，使每次试验的因素及水平得到合理的安排。通过试验结果的分析获得较全面的信息，从中找出各因素对试验观察指标的影响，并能找出各因素的主次地位及交互作用，能发现诸因素各水平的最佳组合，是进行多因素多水平试验效率最高的设计方法[6]。田氏等[7]采用正交设计进行拆方研究，确定因子与水平数，取给药与不给药两个水平，给药剂量为原方剂量，按正交表L16(215)的设计。将大鼠分为16个组，重复3次，分别给予不同的方剂组合并观察大鼠用药后的血清睾酮值，探讨多囊平煎剂治疗高睾酮血症的最佳药味组合，探讨该方中药物作用的主次与配伍规律。当然，正交试验法应用虽然较多，但其不足之处是与中医理论相脱节。
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2.1.2 均匀设计
我国学者方开泰和王元首先提出将均匀设计法应用于折方研究[8]。均匀设计法是将数论和多元统计相结合的一种实验设计方法，适用于多因素、多水平的实验研究。这种方法适用于多因素多水平的方剂拆方研究。如余氏等[9]用均匀设计法分析了大承气汤的配伍规律。
2.1.3 直接试验设计及正交t值法
研究人员在正交试验的基础上，提出了直接试验设计技术(DED)和正交t值法等方法进行拆方研究。这些方法吸收了序贯设计原理，综合考虑了5种优良性准则，并运用多种回归分析的方法，揭示因素、水平的不同组合与“响应变量”的关系与规律，具有优良性好、实验组次少、方案设计便捷、揭示规律可靠等特点，显著提高实验效率。
孙氏等[10]在改进正交设计方法的基础上创建了正交t值法。这种方法将中药拆方分析过程分为三步，即主药分析、辅药交互分析和剂量选择；同时对正交表中交互作用的表达方式也进行了改进，使之便于分析药物之间协同或拮抗的关系。该方法适用于较大方剂的研究。邓氏等[11]对补阳还五汤有效组分的拆方研究采用了上述方法，在分析了各单味药药理作用的基础上，找出主要有效组分和次要有效组分，然后利用正交t值法对次要有效组分进行了交互作用的分析，结果表明，蛋白质和氨基酸与其他5类组分间无交互作用。另据报道，对活血祛瘀复方的研究也成功地运用了正交t值法[12]。无论是正交试验法还是经其改进的正交t值法、直接试验设计技术，它们用于中药复方研究的最大不足之处是与中医药理论脱节，很难阐明中药复方作用的物质基础及作用原理。
2.2 中医理论指导下的不同治法或君臣佐使配伍的拆方分析
2.2.1 证明复方配伍的合理性
多数拆方研究的结果证明了复方原方配伍的合理性。如通过综合评价总体疗效，以全方组最佳，从而印证了仲景组方的合理性和科学性[13]。
2.2.2 考察药队、药对与单味药药效
在对半夏泻心汤拆方研究中，发现部分药组之间呈协同作用趋势，部分药组之间呈制约趋势，其中甘补组(人参、炙甘草、大枣)的效果最为显著，扶正药物在半夏泻心汤中的抗溃疡作用不容忽视[14]。
2.2.3 探讨治则治法的适用性
“方从法立，以法统方”，拆方研究对疾病治法的合理有效选择起到了积极作用。此类研究为进一步阐明复方对疾病模型的病理机制和作用环节奠定了基础。
3 展望
笔者认为，今后方剂拆方研究中应重视以下几个问题：①方剂有效成分和有效组分的研究。从现代科学角度出发，认识中医复方的基本目的是弄清方药的物质基础，它不仅可以阐明复方的本质，且对中医药理论的理解和开展新的制剂研究具有深远的影响。②采用多模型、多指标全面深入地对方剂的药效学进行研究，同时应注意新技术及新理论的应用。③辨证论治是中医诊疗疾病的特色，复方配伍是中医药疗效的优势。因此，方剂的拆方必须以中医药理论为主导思想，并结合方剂自身理论体系，如药对、药队、复方等，充分应用现代科学技术知识和手段，同时重视国外的研究经验，以达到进一步提高疗效，方便应用。笔者认为，坚持以中医药理论为指导，引入哲学思想，注意相关条件的选择，不单一划分药物的有效与无效成分，使化学成分研究与药理研究有机地结合起来都有助于中药复方拆方的研究。
【参考文献】
1] 王均宁，龙子江，王钦茂.真武汤及其拆方强心利尿作用的实验研究[J].中药药理与临床，1997，13(2)：4.
[2] 聂 伟，张永祥，茹祥斌，等.六味地黄汤活性部位CA4的免疫调节作用研究[J].中药药理与临床，1998，14(2)：1．
[3] 沈 鸿，黄 芳，窦昌贵.酸枣仁汤处方的配比研究[J].中国药科大学学报，2002，33(1)：21－23.
[4] 黄 勇，吴敏毓.不同剂量黄芪组方的防己黄芪汤对正常小鼠免疫功能的影响[J].中药药理与临床，1997，13(2)：8－11.
[5] 徐长化，孙江桥，李 波，等.定喘汤及其拆方的药理作用[J].中国医院药学杂志，2002，22(4)：202－204.
[6] 吴翠珍.正交设计在中药方剂研究中的重要意义[J].山东中医杂志， 1999，18(9)：426.
[7] 田 峰，王新瑞，朴晋华，等.多囊平煎剂组方对大鼠高睾酮血症影响的正交设计[J].中国药物与临床，2002，2(5)：289－292.
[8] 郑青山，孙卫民.均匀设计法分析多药物联用的效果[J].中国临床药理学与治疗学杂志，1997，2(3)：201－205.
[9] 余日跃，朱家谷，谢文光，等.均匀设计法对大承气汤泻下作用的实验研究[J].中药药理与临床，1999，15(5)：7－9.
[10] 孙为民，孙瑞元.中药方剂研究的正交t值法[J].中药药理与临床， 1992，8(1)：41－45.
[11] 邓常青，唐映红，贺福元.补阳还五汤各有效成分部位及其组方对小鼠脑缺血的影响[J].湖南中医学院学报，1999，19(4)：1－3.
[12] 孙瑞元，宋建国.求算t值的经验公式[J].中华医学杂志，1981，61(7)：426－427.
1 拆方研究的目的
一个复方,不仅药味较多,治法也常为几种并用。整方的药理作用虽有很多资料,但都为笼统、概略和表面的认识。通过拆方研究,可以明确方内某种治法或某味药所处的地位和作用。将分析和综合研究有机地结合起来,才有可能全面、深刻、精确地认识复方的本质。
1.1 确定发挥增效减毒作用的最佳组合
中药的特点之一是其配伍理论,经典的包括“君臣佐使”和“七情合和”理论。通过拆方研究,以药效学为指标,对传统方剂的组方原理、实质与内涵进行探讨,并在此基础上加以灵活运用,指导临床用药。中药配伍的主要目的是发挥增效减毒作用,因此,拆方研究也往往从药效和毒副作用入手而进行。如在真武汤的研究中表明,附子与方中其他药物如生姜合用则可增强全方的强心利尿作用,降低不良反应[1]。
1.2 确定中药复方中的主要药物或活性物质
中药理论认为,针对病因和主要症状的药物称为君药,协助君药加强疗效的称为臣药,而佐使药是协助君药或臣药发挥疗效的。从现代实验药理学研究的结果看,有些传统名方中君药的作用反映了该方主要药效,但有些方面的药效并非是君药的主要药效,这与所观察的药效指标有关。因此,通过拆方研究可以寻找方中主要作用药物,为改进方剂疗效,寻找最佳组方提供依据。聂氏等[2]运用化学与药理学紧密结合的方法,以免疫活性为导向评价指标,对六味地黄汤中调节免疫功能的活性成分进行了追踪分离,获得了ca4-3、马钱素(lgn)等多个活性部位或活性成分,对几种主要活性部位和成分的来源进行了研究,发现有几种活性成分分别来自于不同的单味药,进而研究发现,ca4是六味地黄汤发挥免疫调节作用的主要活性部位之一。
1.3 确定复方药物间的最佳剂量配比关系
中药复方中单味药用量的配伍有一定比例关系,方中药味的量发生变化时药效也往往随之改变。采用拆方研究原理,通过对治法或单味药的功能进行研究,比较药物不同用量配伍对某特定药效的影响,寻找最佳剂量配比关系,增强药效,组成新配方,这无疑对方剂组成原理的研究和新药的研制工作有极大的推动作用。
由于古今度量衡制度的差别,许多古代文籍记载的方剂配伍剂量不能直接应用于现代临床。如《金匮要略》中记载酸枣仁汤处方为：酸枣仁二升(炒)、甘草一两、茯苓二两、知母二两、川芎二两。经折算后,此方中酸枣仁的用量远大于目前酸枣仁的临床用量。沈氏等[3]采用均匀设计的方法,以旷野法的自发活动次数为指标对酸枣仁汤进行拆方研究。固定酸枣仁剂量,其他4味药按临床配比量,以四因素七水平进行均匀设计,分析组方配比,得到优化配方比为酸枣仁∶甘草∶知母∶茯苓∶川芎为12∶1∶2∶10∶2。这一结果与《金匮要略》原方的配比较为接近,也为药理研究提供了剂量依据。黄氏等[4]研究了由不同剂量黄芪(6%、18%、54%)所组成的防己黄芪汤对正常小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能及t细胞功能的影响,结果表明,并非黄芪剂量越大其作用越强,只有黄芪原方(18%)的作用最强,这说明了原方组方剂量配比关系的合理性。
1.4 精简方剂
中药现代化的目的之一是减少中药复方制剂中的非药效因素,提高制剂水平。中药复方虽是依据中医理论配伍组成,但方中的药味并非都是必需的,尤其是针对某一适应症时。通过拆方研究可筛选出针对某一药效的主要药味或组分,使组方得到精简,药效更为明确。如对定喘汤的拆方研究报道,观察到从中筛选出的拆方1号和拆方2号的平喘、止咳作用与定喘汤皆相似,且不良反应也很小[5]。
2 拆方研究的途径
2.1 数学模式
2.1.1 正交试验设计
中医复方由多种药物组成,而且各药剂量不一,所以,方剂存在多因素多水平性质。利用正交设计研究中药复方,是一个多快好省的重要设计方法。正交设计是利用一套规格化的正交表,使每次试验的因素及水平得到合理的安排。通过试验结果的分析获得较全面的信息,从中找出各因素对试验观察指标的影响,并能找出各因素的主次地位及交互作用,能发现诸因素各水平的最佳组合,是进行多因素多水平试验效率最高的设计方法[6]。田氏等[7]采用正交设计进行拆方研究,确定因子与水平数,取给药与不给药两个水平,给药剂量为原方剂量,按正交表l16(215)的设计。将大鼠分为16个组,重复3次,分别给予不同的方剂组合并观察大鼠用药后的血清睾酮值,探讨多囊平煎剂治疗高睾酮血症的最佳药味组合,探讨该方中药物作用的主次与配伍规律。当然,正交试验法应用虽然较多,但其不足之处是与中医理论相脱节。
2.1.2 均匀设计
我国学者方开泰和王元首先提出将均匀设计法应用于折方研究[8]。均匀设计法是将数论和多元统计相结合的一种实验设计方法,适用于多因素、多水平的实验研究。这种方法适用于多因素多水平的方剂拆方研究。如余氏等[9]用均匀设计法分析了大承气汤的配伍规律。
2.1.3 直接试验设计及正交t值法
研究人员在正交试验的基础上,提出了直接试验设计技术(ded)和正交t值法等方法进行拆方研究。这些方法吸收了序贯设计原理,综合考虑了5种优良性准则,并运用多种回归分析的方法,揭示因素、水平的不同组合与“响应变量”的关系与规律,具有优良性好、实验组次少、方案设计便捷、揭示规律可靠等特点,显著提高实验效率。
孙氏等[10]在改进正交设计方法的基础上创建了正交t值法。这种方法将中药拆方分析过程分为三步,即主药分析、辅药交互分析和剂量选择；同时对正交表中交互作用的表达方式也进行了改进,使之便于分析药物之间协同或拮抗的关系。该方法适用于较大方剂的研究。邓氏等[11]对补阳还五汤有效组分的拆方研究采用了上述方法,在分析了各单味药药理作用的基础上,找出主要有效组分和次要有效组分,然后利用正交t值法对次要有效组分进行了交互作用的分析,结果表明,蛋白质和氨基酸与其他5类组分间无交互作用。另据报道,对活血祛瘀复方的研究也成功地运用了正交t值法[12]。无论是正交试验法还是经其改进的正交t值法、直接试验设计技术,它们用于中药复方研究的最大不足之处是与中医药理论脱节,很难阐明中药复方作用的物质基础及作用原理。
2.2 中医理论指导下的不同治法或君臣佐使配伍的拆方分析
2.2.1 证明复方配伍的合理性
多数拆方研究的结果证明了复方原方配伍的合理性。如通过综合评价总体疗效,以全方组最佳,从而印证了仲景组方的合理性和科学性[13]。
2.2.2 考察药队、药对与单味药药效
在对半夏泻心汤拆方研究中,发现部分药组之间呈协同作用趋势,部分药组之间呈制约趋势,其中甘补组(人参、炙甘草、大枣)的效果最为显著,扶正药物在半夏泻心汤中的抗溃疡作用不容忽视[14]。
2.2.3 探讨治则治法的适用性
“方从法立,以法统方”,拆方研究对疾病治法的合理有效选择起到了积极作用。此类研究为进一步阐明复方对疾病模型的病理机制和作用环节奠定了基础。
3 展望
笔者认为,今后方剂拆方研究中应重视以下几个问题：①方剂有效成分和有效组分的研究。从现代科学角度出发,认识中医复方的基本目的是弄清方药的物质基础,它不仅可以阐明复方的本质,且对中医药理论的理解和开展新的制剂研究具有深远的影响。②采用多模型、多指标全面深入地对方剂的药效学进行研究,同时应注意新技术及新理论的应用。③辨证论治是中医诊疗疾病的特色,复方配伍是中医药疗效的优势。因此,方剂的拆方必须以中医药理论为主导思想,并结合方剂自身理论体系,如药对、药队、复方等,充分应用现代科学技术知识和手段,同时重视国外的研究经验,以达到进一步提高疗效,方便应用。笔者认为,坚持以中医药理论为指导,引入哲学思想,注意相关条件的选择,不单一划分药物的有效与无效成分,使化学成分研究与药理研究有机地结合起来都有助于中药复方拆方的研究。
【参考文献】
1] 王均宁,龙子江,王钦茂.真武汤及其拆方强心利尿作用的实验研究[j].中药药理与临床,1997,13(2)：4.
[2] 聂 伟,张永祥,茹祥斌,等.六味地黄汤活性部位ca4的免疫调节作用研究[j].中药药理与临床,1998,14(2)：1．
[3] 沈 鸿,黄 芳,窦昌贵.酸枣仁汤处方的配比研究[j].中国药科大学学报,2002,33(1)：21－23.
[4] 黄 勇,吴敏毓.不同剂量黄芪组方的防己黄芪汤对正常小鼠免疫功能的影响[j].中药药理与临床,1997,13(2)：8－11.
[5] 徐长化,孙江桥,李 波,等.定喘汤及其拆方的药理作用[j].中国医院药学杂志,2002,22(4)：202－204.
[6] 吴翠珍.正交设计在中药方剂研究中的重要意义[j].山东中医杂志, 1999,18(9)：426.
[7] 田 峰,王新瑞,朴晋华,等.多囊平煎剂组方对大鼠高睾酮血症影响的正交设计[j].中国药物与临床,2002,2(5)：289－292.
[8] 郑青山,孙卫民.均匀设计法分析多药物联用的效果[j].中国临床药理学与治疗学杂志,1997,2(3)：201－205.
[9] 余日跃,朱家谷,谢文光,等.均匀设计法对大承气汤泻下作用的实验研究[j].中药药理与临床,1999,15(5)：7－9.
[10] 孙为民,孙瑞元.中药方剂研究的正交t值法[j].中药药理与临床, 1992,8(1)：41－45.
[11] 邓常青,唐映红,贺福元.补阳还五汤各有效成分部位及其组方对小鼠脑缺血的影响[j].湖南中医学院学报,1999,19(4)：1－3.
