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1.1 急诊供需失衡与院前急救的关系
急诊科拥挤现象是一个全球性的问题，急诊的供需失衡导致有限的急诊医疗资源出现破绽，将会引起巨大的社会风险［2］。欧洲很多国家指责急诊科目前的现状，包括布局设计不合理、容纳患者人数过少、工作流程繁琐等，其中最引人注目的是在院前如何限制病情紧急度较低的患者使用救护车，包括加强宣传、提高家庭医疗诊治水平、就近诊疗等［2-3］。一个来自澳大利亚的研究报道，对院前风险较低的伤病患者进行家庭治疗，和既往的救护车转运到急诊科治疗进行无作为化的对比，发现两者无明显差异［4］。在我国如果提高社区医生的诊疗水平，救护车将轻症患者全部送往社区诊疗，将会明显减少大中型医院急诊科的巨大压力。
北美型的急救体系结构，当患者需求增加立刻会影响到急诊室，出现急诊室危机（emergency room crisis）。Felton等［5］在密歇根州对134个急诊室在星期一的某一时刻进行横断调査，发现可接受更多患者，但从星期二开始，患者就诊出现明显迟滞，平均接诊时间为星期一的数倍。在我国大多城市却是星期一急诊室拥挤的患者最多，星期二开始减少，其不同之处尚需进行更好研究。此外，在加拿大急诊室的供需失衡也成为该国医疗界最大的问题，为此政府投入500万加元，计划在3年内重新构筑急诊体系，包括院前急救医疗体系，成果可能会引人注目［6］。我国院前急救医疗体系研究多数属于重复性的自我评估，以国家层次的研究尚未进行。
1.2 急救转运体制
1.2.1 救护车转运
院前急救医疗体系运营无论是私立还是共有制，今后影响其运营最大可能的问题是使用救护车的数量骤増，尤其转运老龄人口増加、经费不断攀升、急救医疗人员数目增加以及搭乘救护车的人员倍增等等，将会引起急救需求和成本之间的矛盾，而需求的锐增将会成为全世界院前急救医疗面临的共同危机［7］。对救护车转运延迟的原因分析，新南威尔斯州救护车服务（Ambulance Service of New South Wales，ASNSW） 中心研究发现，市区患者转运延迟较城区多见，冬季转运延迟更易发生，65岁以上老年患者转运延迟较16岁以下多见，心脏疾病和创伤患者转运延迟发生率较低，在大医院对患者交接延迟较小医院常见，其中1/8患者交接延迟为30～60 min，1/20患者交接≥60 min［8］。而救护车出车受到沙尘暴的影响也被人关注，来自Ueda等［9］的报道，发现强烈沙尘暴时救护车出车车次增多，尤其持续3 d时可增加12.1%（95%CI： 2.3～22.9），因心血管疾病出车次数明显增加20.8%（95%CI：3.5～40.9），相对呼吸系统疾病增加不明显10.3% （95%CI： -11.5～37.5）。为提高救护车分派、转运及临床交接，Samir等［10］利用移动网络和定位技术，采用全程电脑系统提出一个院前急救新模式。呼叫紧急电话时，系统能够根据患者在互联网上的健康记录（online health record， OHR），分派出离患者最近的救护车，在实施快速院前急救的同时，取得患者同意后为其找到并送往最近医院的急诊科。我国救护车转运患者的问题也日益凸显，目前均属于公有制经营，其运营能力低下需要整个急救系统进行研究的问题。此外，尚需借鉴国外的先进机制予以改善。
1.2.2 急救直升机的应用
鉴于目前医疗卫生费用预算的压力，直升机救护的时间-成本-效益性一直备受争议。来自德国直升机救护的一项回顾性分析，结果表明直升机救护在心搏骤停、卒中和儿科急诊的时间-成本-效益方面明显优于地面救护系统，在多发伤、脑外伤和烧伤等病例中，两者时间-成本-效益比相当［11］。因此，在院前启动急救直升机前对患者的初步筛查有着重要意义。Ware等［12］对悉尼地区院前创伤患者初测结果的研究显示，悉尼地区直升飞机急诊医疗服务处登记人员并没有全面地对创伤患者进行初步检查。评估严重创伤患者的首诊医生（急诊医生和麻醉医生）不仅有不同的院前初次评估标准，而且对不同创伤部位的关注程度也有差别，导致在初次评估时因缺乏指导和记录出现不恰当的转运、治疗，甚至漏诊，从而导致发病率和病死率的增加。因此提出应该使用相同标准并加强对创伤患者的院前初步筛查。值得一提的是该文提到急诊医生相对对重症患者病情的总体把握上更完整些。我国急救直升机的使用尚属起步，虽各地医疗机构纷纷修建了直升机停机坪，但由于目前我国低空空域尚未开放，关于直升机救援的规章和标准还没有明确的规定，对直升机医疗救援的安全监察责任还没有明确等等，使得直升机在紧急医疗服务方面没有真正发挥应有的作用。而且我国人民平均生活水平在将来较长时间里还比较落后，并且养老保障制度和医疗保障制度还不完善，急救直升机商业化的运作必将带来巨大的社会问题。
1.2.3 院前救援人员
院前急救合理人员的配置，无论从数目到质量到目前为止尚无合理的证据，急救医疗辅助员和医务人员在院前的效益/成本分析用单纯的手段还不能得出正确的评估。人员增多对预防院前暴力、减少风险、进行良好准备或训练有意义，但是否会影响到患者的救治成功率，遗憾的是几个临床试验结果都是阴性［13-14］。我国院前急救人员均属于医务人员，多数成本虽远远低于国外的医务人员，但就急救能力（效益）来讲尚不如国外的急救医疗辅助员，包括院前急救职能定位和培训均参照中国香港地区的医疗辅助员的水准。因此提高我国院前急救人员的救治能力并非是单纯技术层次，可能将是一个系统工程。
2 院前急救患者的诊治
2.1 心肺复苏术在院前急救中的应用
2.1.1 预防心搏呼吸骤停
心肺复苏中Chain of Survival最初一环为预防，作为公共卫生学预防极其重要，但在急救领域杂志上的专业稿件很少。成人心搏呼吸骤停预防，在于早期识别伤病原因，防患于未然。对其触发指标，Prytherch等［15］在早期预警（early warning score，EWS）的基础上又开发出vital PAC EWS （ViEWS），通过点数评分进行风险评估，多项临床研究认为该评分标准有用［16-17］。
2.1.2 识别心搏呼吸骤停和指导复苏
早期识别和通报是Chain of Survival的第二环，关于早期识别尚无新的内容发现，提高临终前呼吸的认知率，发挥通讯指令的作用以及省略“看、听、感觉”的功过是非等，期待有更高的研究报告。指导目击者对突然卒倒和呼吸停止的心搏骤停患者进行胸外按压是否会引起严重的合并症，White等［18］在31个月内对1700例发生心搏呼吸骤停患者的目击者进行电话指导复苏，其中非心搏呼吸骤停者762例（占45%），非心搏呼吸骤停而进行了胸外按压者313例（占18%），对其中247例进行了追踪调查观察其有无合并症，其中29例有不舒服症状，考虑因 CPR导致损伤者4名（锁骨骨折、肋骨骨折、疑似肋骨骨折以及转移患者时引起股骨颈骨骨折）， 可能与CPR有关损伤的2例（肋骨骨折、呼吸道出血），全部小于2%的结论，与对心搏骤停进行CPR的医务人员引起患者解剖损伤的25%～65%相比较相当的低，究其原因可能是实际进行胸外按压平均时间较短（91 s），且未接受训练的目击者胸外按压相对较浅。因此，通过电话判断心搏骤停是一个较难的问题，可能在一定程度上要容忍过度评估的事实。有趣的是本研究中近半数为非心搏骤停病例，其中脑血管病变占10%，胸外按压是否对其有影响没有描述是非常遗憾的事情。实则在院前用什么样的简单技术可以正确判断心搏呼吸骤停，精准判断心搏呼吸骤停的标准是什么，判断心搏呼吸骤停所需要的时间和临床转归有无关联等等课题需要更多的研究。
2.1.3 胸外按压和通气
在G2010中非常强调优质的胸外按压，即快快压、用力压、不停压。Chung等［19］的研究发现在人体模型上随按压频率的增加带来按压幅度的相应增加。Idris等［20］的研究发现在院前胸外按压的频率可增加自主循环恢复，但并不增加生存出院率。Monsieurs等［21］的研究结果却表明在大约1/3的心搏骤停患者中，与按压频率120次/min时按压幅度明显变浅。预测模型结果显示，在按压频率为86次/min时按压幅度最深，而当按压频率> 145次/min时按压幅度
2.1.4 院前亚低温疗法应用
目前在院前开展亚低温疗法的研究中尚有争议，Garrett等［25］对2008至2009年的12个月542例院外心搏骤停患者进行调査，其中208例在现场使用骨髓穿刺针在4 h内快速输入冰盐水最大量2000 ml进行低体温诱导，334例进行正常复苏和转运。平均使用548 ml的冰盐水进行输液，在到达医院前亚低温组ROSC的患者增加1.83倍。另外Bernard等［26］对 234例心搏骤停后患者（现场心搏恢复）为对象，在现场输入2 L的冰乳酸林格液诱导低体温组与到医院后诱导低体温组进行比较，发现两组神经学功能预后两组间（47.5%和52.6%）无差异，分析无差别的原因可能与转运时间太短 （大约半数未输完预定的液体）。目前院前开展超早期亚低温疗法尚需研究亚低温疗法在院前使用能否改善患者的复苏率和生存率；亚低温方法在院前最佳的方法是什么（体表冷却还是血管内冷却）；院前亚低温的最佳下降的温度是多少；检测的方法等。
2.2 院前急救中的外伤患者诊治
2.2.1 外伤检伤分类
对重症外伤患者，尤其有严重损伤导致出血性休克患者迅速转运到创伤中心已无异论，但在院前评估收缩压>90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）的钝性外伤患者中，常会因检伤分类过低出现错误转运，故确立客观的评估指标是一个重要课题。尤其决定重症外伤患者是否启用急救直升机转运，该检伤分类的指标有重要意义［27-28］。我国对外伤患者的检伤分类尚无标准，因此救护车转运采用就近就急就自愿的方案，送达患者后常常会出现转院治疗，因此如何分类转送外伤患者是院前急救急需考虑的问题。
2.2.2 头部外伤诊疗
头部外伤占外伤死亡的第一位，存活后遗留的后遗症也临床面对的难题。 Dewall［29］强调对重症头部外伤早期在院前急救的重要性，在美国每年大约有140万人因头部外伤就诊，其中25万人入院治疗，约5万人死亡。钝伤患者约有1%死亡，如合并有头部外伤则病死率升高到30%。头部外伤患者死亡约50 %出现在受伤2 h以内，为此，加强院前急救对头部外伤的处理，不仅可降低病死率，对减轻继发性的脑损伤也极为重要。尤其及早开放呼吸道，在Brain Trauma Foundation （BTF） Guideline中推荐end-tidal CO2 （ET-CO2）为30 ～ 35 mm Hg，在急救现场对重症颅脑外伤患者行气管插管有重要价值［29-30］。
2.2.3 胸部外伤诊疗
在院前对胸部外伤患者的早期评估、诊断以及紧急处置的论文逐渐增多，既往在外伤中使用超声（US）进行创伤重点超声评估法（focused assesment of sonography for trauma，FAST）不仅对心包积血、腹腔内出血的诊断有用，对内科疾病如心包填塞、腹水潴留等诊断也有用。近年来在既往FAST基础上追加包括气胸的探查EFAST （extended FAST），与胸部X线比较敏感度48.8%和20.9%，特异性99.6% 和 98.7%，极高的特异性在鉴别诊断上有效。Jrgensen等［31］在院前对胸部和腹部外伤患者利用超声检查 （EFAST），寻求可提高外伤患者生存率的证据，认为院前急救可以使用US进行检查，瞬间可确定血性腹水和血性心包液潴留。与单纯依靠临床表现或血液动力学诊断准确度较低的方法相比，US值得信赖［32］。Cureton等［33］还报道了超声在创伤性心搏骤停中的应用价值，创伤后无脉性心搏骤停的存活率极低，但超声检查无心脏活动的患者存活率更低。心脏超声检查预测患者存活至入院的阴性预测值为100%，对于院前心肺复苏延长的患者，超声评估有助于判断停止复苏。院前对胸部外伤患者的处理，尤其锐器导致的外伤行胸腔穿刺或闭式引流救命处置，Davies和Lockey［34］带来13例珍贵的报告。使用超声诊断在我国大中型城市的急诊科已广泛开展，但在院前的应用尚属空白区，对院前急救人员进行超声检查的培训和应用是医学发展的必然趋势。此外，提高对外伤患者的救命治疗（如环甲膜穿刺、胸腔穿刺等）也是当务之急的任务，不能再局限于“院前外科四术”的表演。
2.2.4 多发伤
Ball等［35］2010年在Canadian Journal of Surgery上发表的外科学戏剧化进展一文中提到近年来称得上外科学革命的项目包括：损伤控制外科学（damage control surgery，DCS）、非手术治疗（non-operative management，NOM）和损伤控制复苏（damage control resuscitation，DCR）。尤其对损伤控制复苏在院前的应用，即对多发伤进行输液治疗的议论颇多，遗憾的是有多篇发表的论文否定其有效。Haut等［36］在美国外伤学会利用数据库对院前静脉输液患者的生存率是否提高进行调查，数据取得311 071例，对院前静脉输液与病死率的相关性进行多变量分析，其结果发现输液群比非输液（4.8% vs.4.5%， P
2.3 心肺疾病在院前急救中的诊治
2.3.1 急性呼吸困难
院前对急性呼吸困难患者常需做出有效判断，在临床单纯依靠症状和体征难以鉴别，尤其是否属于呼吸系统的急危重症或急性心力衰竭无法判断。随着床旁即时检测（POCT）技术的发展，使得诊断这些标志物的检测具有简单、方便、快速的特点，迅速达到指导临床医生决策的目的，有助于在院前对患者做出诊断、危险分层和处置。关于在现场和转运途中对急性呼吸困难患者（重症支气管喘息发作，心源性肺水肿、COPD急性恶化等）使用无创通气（non-invasive ventilation，NIV）的有效性越来越被证实。德国有数篇关于急救转运使用NIV的报告，多个结论认为，院前转运中对急性呼吸不全患者，NIV可作为一线的治疗方法［37-38］。我国院前使用POCT进行检测和NIV转运急性呼吸不全患者，仅在极少数急救中心开展，但相对院内来说可能因费用过高、时间太短而应用较少，制定项目和标准是扩大该项目开展的重要途径。
2.3.2 心脏疾患
提倡在院前要迅速妥当的诊断为基本条件，因此院前使用12导联心电图、无线电话的视频传输、心肌坏死标记物的检测（POCT）等研究成果陆续有报道［39-41］。对胸痛患者临床评估、心电图和可量化心肌坏死的心脏标志物如心脏肌钙蛋白（cTn）的测定构成了急性心肌梗死（AMI）诊断的基石。Venturini等［42］对胸痛患者在救护车行驶途中和急诊室利用POCT设备检测TnI，研究证实两者结果差异无统计学意义（P＜0.05）。院前使用肌钙蛋白的高敏测定方法（hs-cTn）最近也已开展，与常规cTn的测定方法相比，hs-cTn似乎可更早检测到AMI。此外Hajdinjak等［43］通过院前急救时测定NT-proBNP和TnT，发现二者的升高提示急性卒中患者短期预后不良。意大利、悉尼使用超声波心输出量监测仪（USCOM）在院前测定每搏输出量、全身血管阻力、心室血流等监测评估心脏功能，临床医生认为该设备在大多数患者是很容易使用的，在院前急救的应用是可行的，具有广阔的应用前景［44］。Brun等［45］对院前血流动力学不稳定者，行床旁超声心动检查，认为可以鉴别休克病因，制定合理治疗方案。我国院前使用心电图诊断心脏疾病已广泛开展，但使用POCT和超声检查还未开展。
3 灾害医疗
3.1 灾害医疗的最新话题
来自2011年秋由American Journal of Clinical Medicine进行灾害医疗的专栏组稿。其背景基于2001年美国多发恐怖袭击、炭疽杆菌发作的10周年，且2011年各地灾害频发。在此专栏中首先有4月份阿拉巴马州发生龙卷风导致43人死亡，超过1000人受伤的报道，指出地区核心医院应对灾害所起的作用，尤其事先的灾害计划、完善的培训使得医护人员应对多数伤病患者得心应手。其次应对灾害的专业人员，要有充分的灾害医学救援知识，在工作之外对于基本的灾害教育和训练的必要性进行了叙述［46］。另外从2007年开始，美国灾难医学委员会（American Board of Disaster Medicine，ABODM）极力主张所有全科医生学习灾害医疗，包括目前在岗医师培训灾害医疗也成为常规［47］。我国是灾害的高发国，包括医学院校在内还没有专设灾害医学的课程，临床医生也没有接受过专业训练，目前我国应积极开展继续教育提高灾害救援水平。
3.2 9·11恐怖袭击事件的合并症
2001年9·11恐怖袭击造成美国约2800人死亡，数千人遭受继发性健康损害，明确经历9·11事件和创伤后压力心理障碍症（post-traumatic stress disorder，PTSD）以及呼吸系统疾病两者之间的相关性，在现场活动时间较长的人易患呼吸系统疾患，靠近现场的易患PTSD。Wisnivesky等［48］对当时参与救援者目前已恢复原职业的27 449人进行长达9年时间的健康损害观察，结果显示哮喘累积发病率为27.6%，副鼻窦炎42.3%，返流性食管炎39.3%，抑郁症27.5%， PTSD 31.9%较高的数值，认为有必要进行持续的干预。
3.3 灾害与信息
社会媒体（social media，SM）是信息交流的一种，有代表性的SM包括My Space， Facebook， Twitter， Google+等。最近有代表意义的是突尼西亚共和国、埃及等非洲各国的民主化运动也开始使用SM，成为社会活动引发灾害的一个方式。使用SM市民来积极参与应对灾害，与既存的灾害信息管理进行融合等将是今后研究的必要部分［49］。
4 院前急救医学和信息技术
4.1 信息技术在院前急救的进展
救护车远程医疗的应用，在医疗质控中起到重要作用。尤其开发出自动传送系统，通过通信卫星可以将包括喉镜所见、12导联心电图、对光反射、超声检查、除颤、呼吸机应用、生命体征等视频信息瞬间进行传递。今后，随着手机或智能手机等通信器材的先进化，Telemedicine将会有更大的发展［50］。
4.2 Telemedicine对院前急救的医疗支援
Charash等［51］对外伤专科医生利用telemedicine对救护车进行指导的研究，分成两群telemedicine使用组和非使用组，对张力性气胸、心包填塞、脑疝致死性的征候等进行指导识别与恰当应对。结果发现telmedicine使用组对致死性的征候能够及早发现，可以正确应对。提示Telemedicine的应用，对院前急救缺乏经验的人员可恰当处置，尤其对在偏僻地方，缺少重症外伤患者的区域可以改善外伤患者的预后。
5 医疗教育
5.1 模拟教育的效果可维持多长时间
Boet等［52］对麻醉医生进行紧急气道管理方法的模拟教育后，观察其知识技能维持的时间，发现使用高功能模拟的通气、不能插管 （CICV）状况下行环甲膜切开进行确保气道方法教育，前后比较掌握的技能可维持12个月，提示复训的重要性。
5.2 团队医疗教育的推进
近年来有许多关于涉及模拟教育对团队医疗合作培养的研究。Capella等［53］对创伤中心的团队进行模拟培训前后对照，发现他们的处理能力、检查患者的时间优于个人，认为效果有一定程度的改善。团队医疗推进模拟教育的优点在于可提高互相配合、相互交流以及相互监督的能力。其次，团队医疗中培养领导也是一项重要内容，Ten 等［54］以医学学生为对象，在心搏呼吸停止病例的模拟教育中培养团队领导，发现以模拟教育效果为好，但是能否成为领导，不仅与每个人的知识和技能高低相关，与性別或性格也有较大关系，提示今后，可根据性別或性格上差异进行不同的教授方法。
6 结语
纵观近年来的院前急救医学相关进展，可以发现众多的具有“里程碑式”的研究及观念，尤其是引进了一些院内急诊诊治手段对院前急救进行评估。笔者想透过这些“围墙”认识到我们与国外院前急救医学发展的差距，为更快地发展我国院前急救医学提供更多值得借鉴的线索和题材。
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（收稿日期：2012-11-27）
DOI： 10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2013.01.023
主管单位：黑龙江省卫生厅
主办单位：黑龙江省红十字医院;黑龙江省森工总医院
出版周期：半月
出版地址：黑龙江省哈尔滨市
语
种：中文
开
本：16开
国际刊号：1673-6273
国内刊号：23-1544/R
邮发代号：14-12
发行范围：国内外统一发行
创刊时间：2001
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Pж(AJ) 文摘杂志(俄)(2009)
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1997年12月日本学者Nishizawa等[8]采用代表性差异分析法（representationaldifferenceanalysis,RDA）从1例输血后非甲-庚型肝炎病人血清中获得一种新的DNA病毒克隆（N22）。他们将该病毒克隆DNA序列与基因库中已登记的序列比较，未发现相同或相似的基因序列，证明是一种新的病毒。由于克隆N22来源于1例名为TT的病人，所以暂命名为TT病毒（TTvirus,TTV）且与经输血传播病毒（transfusiontransmittedvirus,TTV）巧合，因此，该病毒又称输血传播病毒。本文对TTV的研究近况作一综述。
病原学
TTV为单股DNA病毒[9]，无包膜，对DNa-seI敏感，抗RNaseA,TTVdNA在蔗糖中的浮密度为1.26g/cm3,在氯化铯中的浮密度为1.31～1.32g/cm3，均高于HBV的浮密度（分别为1.24g/cm3和1.25～1.26g/cm3）。TTV感染者血清TTVdNA滴度为50～50000拷贝/ml[10]，较其他一些经血传播的RNA病毒如HIV-1及HCV的滴度（103～107拷贝/ml）或DNA病毒如HBV及微小病毒B19低。采用病毒灭活程序可使凝血因子中TTVdNA的检出率下降，用巴氏消毒法比化学消毒法效果显著。
目前尚未确定TTV属于DNA病毒中的哪一科。TTV具有微小DNA病毒的某些特征[9]，其基因结构与微小病毒相似，但TTV在氯化铯中浮密度较微小病毒（1.39～1.42g/cm3）为低，TTV与已知微小病毒的核苷酸序列无明显同源性。
TTV基因组为单股线状DNA[9]，长约3.7Kb,a、C、G和T的含量分别为31%、26%、23%和21%，含有大量TATA序列和以AATAAA为代表的多腺苷酸信号。有两个开放读码框，基因组右半部的ORF1较长，位于589～2898nt，编码770个氨基酸，具高度亲水性。基因组左半部的ORF2较短，位于107～712nt，编码202个氨基酸，可能为病毒的非结构蛋白。
对从日本无症状TTV携带者及肝炎病人血清中分离的78株TTVoRF1部分基因序列（位于1902～2257nt）进行比较，发现不同分离株间核苷酸序列同源性为68.3%～100%[9]。根据同源性大小，将TTV分为两个基因型，即G1和G2型，两型核苷酸序列异源性超过30%。根据型内序列差异（11%～15%），每型又分为2个亚型，即G1a、G1b、G2a、G2b.上述78株中，G1a52株，G1b株24株，G2a与G2b各1株。中国和英国TTV分离株的核苷酸序列同源性与基因型也与日本相似[11,12]。
采用聚合酶链反应(PCR)检测血清TTVdNA是诊断TTV感染的主要手段[9]，由于TTVdNA在血清中含量极低，故需经两次PCR扩增即巢式或半巢式PCR方能检出。该技术特异性好，敏感性高，操作简便，已广泛用于TTV感染的流行病学调查。目前尚未建立TTV感染的血清学诊断实验。
流行病学
初步流行病学调查表明TTV呈全球性分布[11]。Okamoto等[9]采用半巢式聚合酶链反应（semi-nestedpCR）对日本献血员、各种肝病患者及静脉毒瘾者等高危人群血清进行检测，结果在献血员中TTVdNA阳性率为12%，在慢性与暴发型非甲-庚型胩炎中TTVdNA阳性率分别为46%和47%，胩硬变为48%，肝细胞癌为39%，静脉毒瘾者为40%。血友病患者与血液透析病人分别为68%和46%。英国慢性肝病、自限性HCV感染者及正常人群血清TTVdNA阳性率分别为25%、12%与10%[12]，不明病因的暴发型肝衰竭病人为19%，血友病病人为27%，在浓缩的Ⅷ、Ⅸ因子中阳性率为56%[10]。我国普通人群、职业献血员、静脉毒瘾者及非甲-庚型肝病人血清TTVdNA阳性率分别为7.8%、9%、42%与48%，在乙型与丙型肝炎病人分别为22%与27%[11,13]。
TTV的传播途径目前尚未明了，有研究显示TTV可经输血、静脉内注射等肠道外途径传播[8,9]，但多数TTV感染者无输血或静脉注射史，提示存在着非肠道外传播途径的可能[11,12]。
TTV与肝病的关系
TTV的致病性目前尚无定论[14]。Nishizawa等[8]观察到通过受血感染TTV后表现为一对性或持续性病毒血症，且与血清ALT升高相关。在5例非甲=庚型输血后肝炎病人中有3例血清TTVdNA阳性，其中2例TTVdNA滴度与ALT水平密切丁关。受血后4～6周病人血清TTVdNA阴性，在ALT达高峰前2～4周阳转，并与ALT同时达到高峰，2例病人的病毒血症短暂，血清TTVdNA消失时，ALT也恢复正常。另1例TTVdNA在ALT达到最高峰时出现，并持续存在至输血后21周，同时伴中度ALT升高。
在不明病因的非甲-庚型肝炎包括暴发型肝炎、急慢性肝炎病人中的TTV阳性率均高于正常人群[9,11]，并且病人肝脏中TTVdNA滴度高于相应血清10～100倍[9]，故推测TTV可能与非甲-庚型肝炎有关。但TTV在正常人群中感染率也较高，同时不引起肝功能损害或肝组织学改变[11,12]，提示TTV可能与HGV相似，无明显致肝病作用，不是非甲非乙非丙型肝炎的原因。
由于TTV刚发现不久，对其研究远不够充分，观察病例数尚少，因此，有关其病原学、流行病学、血清学诊断及其致病性等许多问题均有待进一步研究和探讨。
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2、是医疗体制改革的需要循证检验医学对不断增加的实验技术进行仔细推敲，评估所用的技术是否准确、可靠、安全、经济和有效。其实质也就是要把最新研究成果与临床实践结合，提高检验质量，以最有效的证据剔除无效的、昂贵的和危险的检验诊断，以适应基本的医疗保险管理化的医疗服务的迫切需要。医疗体制改革的目标是建立适应社会主义市场经济要求的城镇医药卫生体制。促进卫生机构和医药行业健康发展，让群众享有价格合理、质量优良的医疗服务，提高人民的健康水平。所谓的改革，其实就是控制医疗消费，也就是要“合理利用资源，减少医疗消费”。因此，进行医疗体制改革必须大力发展循证检验医学。
3、节约医疗费用，合理有效利用实验室资源应该尽量避免不当的实验检查，合理利用实验室资源，节约医疗费用。实验室开展的检验方法和检测手段以及各项实验数据等，本身就可作为科学依据，是循证检验医学的基础。因此，对于广大的检验工作人员来说，一方面应该自觉地结合临床，选择合适的检测项目提供给临床；另一方面应该综合分析长期以来各种检测项目的实际临床意义，正确评价各个项目对于临床诊断的价值，做到合理利用实验室资源。同时在这个过程中要求检验医学工作者要不断寻求和更新知识及技能，要有循证的意识，不仅注重检验技术的提高，更应该善于发现和提出日常工作中存在的问题，善于利用循证医学的现有成果，并积极开展循证实验室的医学应用研究，为临床诊断和鉴别诊断提供有应用价值的检验结论，即最佳医学检验“证据”，切实使检验医学为临床和患者服务。
二、循证检验医学在医学检验中的作用
1、评价诊断实验方法的科学性随着检验医学的不断发展，检验项目不断增多。这么多的检验项目对临床究竟能起到什么作用，其临床价值如何，就需要检验医学工作者依据循证医学的方式，对各个检验项目作出客观的评价。有研究通过对实验检查的系统评价发现，有很大比例的实验检查是不适当和不必要的。证实了34%～40%的实验检查中有15%～95%的时候使用不当。不适当的实验检查造成的经济损失是很明显的。如何合理利用这些检验项目是至关重要的，一般检验师可以通过以下四点来判断：①试验是否与金标准试验进行“盲法”比较。②是否每个被检者都经过金标准试验检查。③所研究病人的样本是否包括临床实践中将使用诊断试验的各种病人，即试验中病例的纳入和排除标准要充分考虑病例的代表性，否则样本资料得出的结论不能适用于所研究的群体。④诊断试验的精确性或重复性，即在试验条件完全相同的时候获得相同结果的稳定程序。
2、评价新的检测仪器、项目、指标的实用性医学检验发展迅速，新的检测仪器、项目、指标不断涌现，只有在充分评价其准确、可靠、有助于医疗决策，以及经济有效后才能用于医疗实践。但现实是由于被热情的制造商生产为试剂盒，以及被寻求提高诊断性能的临床医生和检验师所支持，在缺乏严格的评价之前就被积极地推向了临床应用。另外，无依据的拒绝某项技术，也将阻碍新技术的推广使用及检验医学的发展。循证检验医学可以对这些指标进行系统回顾，通过随机对照试验(RCT)和荟萃分析对其进行评价。很多新技术通过循证后已广泛应用于临床，对临床非常有价值。检验人员必须了解和研究这些新项目、新仪器的优越性，以便向临床医生推荐和帮助医生选择。
3、检验结果相关的结局研究(laboratory-relatedoutcomeresearch)对于每一项诊断试验来说，如果它的结果不能对诊断决策或健康结局产生积极影响或者两者根本没有相关性的话，试验方法再科学、操作过程再规范、结果再准确也只能是徒劳。近年来人们开始关注诊断对健康结局的影响。与诊断试验相关的结局研究由于涉及较多的中间环节，因而这方面的研究较为复杂，需要科学的实验设计、正确的数据统计处理和合理的结果判读，其典范就是RCT，如最近关于检验诊断结局研究的RCT有“白内障手术前的常规术前检查是否能降低患者的发病率和病死率”，“大便隐血试验是否能减少结肠癌的发病率”。
三、循证检验医学的任务和意义
1、循证检验医学的任务①科学地设计诊断性实验研究方案：对诸如样本量、随机分组、金标准的确定，纳入标准与排除标准、统计方法的选择，以及减少偏倚的策略、RCT等均应严格按照临床流行病学科研设计原理与方法进行。②科学地评价他人的实验研究成果，包括对检验医学技术、检验试剂进行评估。③制订循证检验医学指南：循证医学认识上的一个重要进步是把循证医学的提供者和使用者区分开，不难理解，让绝大多数的临床检验专业人员具备有高水平解释原始医学文献的专业技能是不现实的，因此，将业已经过严格评价筛选的循证检验医学数据编制成临床检验实践指南，让广大的临床检验专业人员能充分利用这些资源，并在其指导下开展循证检验医学的实践活动。④应用最佳证据指导临床决策。为临床医师提供真实可靠的诊断证据，以及提供最有利于患者的诊断方案，是循证检验医学的根本目的。因此，临床检验专业人员应加强与临床医师的紧密合作，努力开展循证检验医学实践。
2、循证检验医学的意义①指导临床检验工作中的医疗决策，一方面提高检验工作者自身的素质，另一方面提高临床检验质量、学术水平和行业服务质量。②指导检验医学领域的科研方向和科研活动，帮助提出问题、解决问题、验证结论，促进学科发展。③促进与规范检验医学教育活动。④加强检验医学领域的管理工作，包括质量管理工作，促进新实验方法建立、新实验项目开展等多种医疗活动的科学化、规范化。
四、循证检验医学应用实例
对一些临床价值已不大的项目(如马尿酸实验，高田反应，尿兰母实验，血清肌酸等14项实验)进行了淘汰，对血糖铜还原法、ALT金氏测定法等19项测定方法进行了淘汰并推荐了替代方法。1991年中华人民共和国卫生部第38号令淘汰了35项临床检验项目、方法。2000年卫生部颁发的42号文件中，对于出、凝血时间测定方法作出了规定：其中如毛管法、玻片法做凝血时间，根据研究结果，不能用于因子Ⅸ等的筛查，必须淘汰。
1免疫传感器
癌症是人类健康的杀手，是否能较早诊断出癌症的前期征兆是影响癌症患者恢复的关键因素。众所周知，在肿瘤发展的过程中，肿瘤组织或细胞会释放出一些特异性的蛋白质进入循环体系，而这些特异性蛋白在血液中的含量水平标志着肿瘤发展的阶段，所以在生物医学上常将这些特异性蛋白称为肿瘤标记物。临床医学上常将这些肿瘤标记物的检测作为临床检验和诊断的重要依据［1］。生物化学、酶联免疫和分子生物学等多种方法已用于肿瘤标记物的检测，虽然这些方法具有较高的选择性、准确度，但是存在辐射威胁、耗时和费用较高等缺点。由于免疫传感器结合了免疫反应的特异性分子识别和便利的检测技术而得到研究者的普遍关注，故开发快速而准确的肿瘤标记物的免疫传感器成为生物医学检测的研究热点。肿瘤标记物一般分为以下几类:酶、糖蛋白、粘糖蛋白、激素、免疫分子和癌基因等。临床医学实践表明，甲胎蛋白(AFP)、降血钙素(CT)、癌胚抗原(CEA)、人绒毛膜促性腺素(hCG)、前列腺特异抗原(PSA)、鳞状上皮细胞抗原(SCCA)、神经元特异性烯醇酶(NSE)和CA(CarcinomaAntigen)等均是典型的肿瘤标记物［1］。如肠癌的肿瘤标记物为CEA、CA19-9和CA24-2;前列腺癌的肿瘤标记物为F-PSA、PSA和PAP。按照免疫传感器检测信号的不同，可分为电化学型、光学型和质量敏感型等。
1．1电化学免疫传感器
电化学免疫传感器可再分为电位型、电容型和电流型。电位型传感器在免疫传感中应用不多。梁茹萍等［2］利用戊二醛交联CA15-3抗体的电位型免疫传感器用于乳腺癌CA15-3的检测，获得了良好的检出限(5U/mL)和稳定性(30d)。Fu等［3］制备了40nm的氧化铁纳米柱修饰碳糊电极，用于固定CEA建立了测定CEA的电位型免疫传感器。其线性范围为1.5～80μg/L，检出限为0.9μg/L。对临床血液样本的检测结果与酶联免疫法相符合。Zhou等［4］将纳米金吸附在溶于PVC的邻苯二胺的氨基上，制备了一种增塑的PVC膜的电位传感器用于α-AFP的检测。该传感器的响应时间短(4min)、检出限低(1.6μg/L)。但电位型免疫传感器的不足之处在于:信噪比较低，线性范围窄，非特异性抗体-抗原作用及背景信号较高。电容型免疫传感器是一种高灵敏非标记型免疫传感技术。在电容型免疫传感器的制作中，传感界面的构建和生物识别层的固定是影响其性能的重要因素。可采用半导体氧化物膜、自组装单分子膜、电聚合膜、溶胶凝胶膜和等离子体聚合膜等来构建电容型免疫传感器。Fernandez-Sanchez等［5］研制了可以用于检测PSA的免疫传感器。他们将对pH敏感的聚合物附着在电化学传感器的表面，用于快速而灵敏地检测亲和反应过程中的电容及阻抗变化，实现了对PSA的灵敏检测。Quershi等［6］在纳米晶钻(NCD)-interdigitatedgold(GID)电极表面固载抗体，进而通过电容法测定心血管标记物CRP。结果表明，电容器的灵敏度表现在两个方面，一是当抗体与抗原结合后，极化常数和弛豫时间常数明显增大，二是传感器的灵敏度与抗体浓度及施加频率紧密相关。袁若等［7］报道了一种在玻碳电极表面修饰金纳米粒子，进而吸附CEA抗体，用铁探针离子的阻抗特性来检测CEA，获得了良好的检出限和灵敏度。
Rajesh等［8］在ITO修饰电极上利用自组装膜固定α-CRP，利用电化学阻抗法检测α-CRP抗体与抗原的亲和作用，其检出限达到3.5μg/L。由于电容法和阻抗法可以获取直接、非标记的亲和信号，所以在临床诊断上具有良好的发展前景。但电容法存在的问题在于响应电容易受到非特异性吸附的影响，其重现性不如法拉第阻抗法与伏安法。所以如何优化传感界面，改善响应电容的重现性和稳定性仍是电容型免疫传感器发展中的关键问题。电流型免疫传感器备受研究者的关注。由于大多数待测物不能直接参与电化学反应，常采用加入电子媒介体和标记酶来催化底物转化为电活性物质来制备传感器。虽然加入电子媒介体会降低检出限，但其分离和洗涤步骤限制了它在生物医学上的广泛应用。而基于标记酶的直接电子传递的免疫传感器则简化了分离和洗涤步骤，在生物医学上的应用更有吸引力。鞠幌先研究组曾对肿瘤标记物的电流型传感器进行了深入的研究［9-12］。如将硫堇和HRP标记的CEA抗体通过戊二醛交联在电极表面，制成了一种具有良好稳定性的传感器。该传感器减少了加入电子媒介体的麻烦，并且不需乳化和洗涤，线性范围为0.5～3.0和3.0～167μg/L，检出限为0.1μg/L，重现性良好［10］。他们还研究了基于HRP的直接电子传递的免疫CEA传感器，对CEA的检出限为0.3μg/L，并将实际样品的检测结果与临床检测方法相比照，获得了满意的结果［12］。除此之外，研究人员还结合纳米粒子的电子传导、丝网印刷技术、微流控装置、毛细管电泳和流动注射等技术对肿瘤标记物的检测进行了研究。
Jin等［13］结合毛细管电泳和电化学检测技术，对肿瘤标记物CA125进行了检测。Kojima等［14］设计了一种包含36个Pt微电极的阵列，运用不同的抗体来捕获肿瘤标记抗原，采用电化学免疫检测技术实现了多标记物的同时检测。Wilson等［15］采用双电极的免疫传感器同时采用安培法测定了CEA和AFP，获得了1μg/L的低检出限，并有效抑制了交叉干扰。研究表明，这些新技术在免疫传感器中的引入，不仅降低了待测物的检出限，而且可以有效降低共存物质的干扰，并可实现多通道同时检测多种肿瘤标记物。由于纳米材料的独特性质，使其在实时、灵敏检测标记物方面具有广泛的应用前景。如Zheng等［16］利用抗体功能化的二氧化硅纳米线制备了一种新型传感器，用于在血浆中的癌症标记物的非标记实时监测。Ramanathan等［17］和Willner等［18］曾报道利用聚合物纳米线和碳纳米管进行相关生物亲和体系内标记物的检测。Wu等［19］将CEA/纳米金通过壳聚糖固定在丝网印刷电极上，结合流动注射法建立了一种快速而方便的CEA电化学免疫传感器，CEA检测的线性范围为0.50～25μg/L，检出限为0.22μg/L。该传感器通过流动注射HRP-anti-CEA，故可以控制乳化时间，并易于自动化。Wang等［20］将聚鸟嘌呤功能化的二氧化硅纳米粒子标记坏疽抗体的夹心型传感器用于坏疽因子的电化学测定，可直接用于生物样品中坏疽因子的检测，检出限为2.0pmol/L。Chen等［21］在玻碳电极表面气相沉积纳米金/硅溶胶，将HRP功能化的hCG抗体固定于其上，建立了一种无试剂的电化学免疫传感器用于hCG的灵敏检测，其检出限为0.3mIU/mL。Wang等［1］对近年来功能化碳纳米管在肿瘤标记物上的应用进行了综述。#p#分页标题#e#
1．2光学免疫传感器
由于光学免疫传感器具有非破坏性操作、快速获取信号及使用可见光辐射等优势，故在肿瘤标记物的检测中占有重要地位。根据其检测原理，光学免疫传感器可分为荧光、化学发光和表面等离子体共振等类型。近年来，荧光检测在临床诊断和检测中获得了很大的进展。Nakamura等［35］结合流动注射系统和阳离子交换树脂毛细管柱制备了hCG免疫传感器。利用离子交换柱来分离FITC-IgG和FITC-IgG抗体，然后利用荧光检测hCG，其线性范围为25～1500mIU/mL。Yan等［36］将免疫亲和反应柱与流动注射体系相连接，然后通过时间分辨荧光免疫检测法进行CEA的测定(如图1所示)。纳米材料特别是量子点的引入，使荧光型生物传感器的发展尤为引人瞩目，Zhong［37］对近年来基于荧光生物传感中纳米材料的应用进行了综述。Hong等［38］对纳米金、溶剂对荧光团的荧光效应进行了比较研究，发现纳米金试剂的荧光增强效应可以使肿瘤标记物的检出限降低10倍，并且对心血管标记物CRP的检出限可低至数10pmol。化学发光免疫传感器多采用直接化学发光、化学发光基底标记和酶标记等3种技术。但大多数化学发光免疫传感器是利用酶增大检测信号，并与流动注射系统相结合来提高其检测自动化性能。Ju等［39］对化学发光免疫传感器的自动化进行了较多研究，并对近年来电化学发光传感器在肿瘤标记物方面的应用进行了综述。
Jie等［40］首次以gold/silica/CdSe-CdS杂交纳米结构制备了灵敏的电化学发光生物传感器，用于测定CEA，获得了良好的效果。虽然化学发光免疫传感器的灵敏度高，选择性好，但是改善肿瘤标记物的固定化技术和传感器的微型化、集成化仍是化学发光免疫传感器的发展方向。表面等离子体共振(SPR)是利用金属膜/液面界面光的全反射来分析生物分子相互作用的一项新兴技术，生物传感芯片是SPR传感器的核心部分。它对免疫特异识别、蛋白质折叠机理、生物特异相互作用的结合位点及浓度分析上具有独特的优势，并且可以获得很低的检出限(10－13～10－9mol/L)。可实时监测生物大分子之间的相互作用及其影响因素的作用环节，成为疾病诊断和机理研究的有效工具。Chou等［41］将抗人铁蛋白单克隆抗体固定在SPR敏感的金表面，建立了人铁蛋白的SPR免疫传感器，可以测定非特异性肿瘤标记物人铁蛋白。Yu等［42］基于表面等离子体的衍射建立了hCG的免疫传感器。Corso等［43］将抗体通过自组装膜固定在金表面，建立了一种实时灵敏监测胰腺癌的肿瘤标记物间皮蛋白的声波免疫传感器，可以检测纳克级的间皮蛋白(mesothelin)。近年来，诸多研究集中在如何克服SPR传感器检测小分子灵敏度低的问题，相信随着SPR传感器在肿瘤标记物研究上的深入，其在生物医学领域的应用将更为广泛。
1．3质量型免疫传感器
石英晶体微天平(QCM)型免疫传感器由于其非标记和实时监测的特点使其在肿瘤标记物的检测中也有较多应用。Zhang等［44］制备了一种2×5模式的多通道压电QCM用于检测血液和尿液中的hCG，其检测效率高，比单通道检测的速度快8倍以上。Kim等［45］在微芯片上制备了检测心血管标记物CRP的QCM免疫传感器，对CRP的检测线性范围宽，达到0.13～25016μg/L，检出限为0.13μg/L。
1．4免疫传感器在多分析物同时检测中的应用
在医学临床诊断中，某一种非特异性肿瘤标记物的值升高并不能确诊癌症，常需要进行多个肿瘤标记物的同时检测，才能获得准确的诊断结果［1］。Matsumoto等［46］报道了一种利用时间分辨荧光免疫传感器同时测定α-AFP和CEA，他们采用Eu标记的抗AFP抗体及Sm-标记的亲和素来测定α-AFP和CEA，获得了较低的检出限，它们的检出限分别为0.07和0.3μg/L，并在实际样品的测定中获得了良好的准确度。Song等［47］用微分析系统荧光免疫传感器同时测定了CEA、AFP、β-HCG、CA125、CA19-9和CA15-3，均获得了较宽的线性范围，对于CEA、AFP、β-HCG为0～640μg/L，对于CA125、CA19-9和CA15-3为0～1280μg/L。Kojima等［14］将捕获抗体固定在双层硅氧烷层中，制备了微蛋白质芯片用于AFP和β2-微球蛋白的电化学免疫检测，由于采用了夹心型的结构，有效降低了酶催化产物的扩散而获得较高的灵敏度。Wu等［48］用醋酸纤维素共固定硫堇和2种抗原于丝网印刷芯片的碳电极上，用于CA19-9和CA125的电化学免疫测定，其检出限分别为0.2和0.4U/mL。Fu等［49］采用双通道体系化学发光免疫同时检测α-AFP和CEA，对α-AFP和CEA的检出限分别达到1.5和0.25μg/L。Wilson等［50-52］将微芯片技术与电化学免疫结合，分别进行了CEA、AFP，4种不同的蛋白质及7种肿瘤标记物的同时检测。他们采用多个IrOx传感器来降低酶催化产物的扩散，进而在电极上获得良好的电化学响应，并获得了较低的检出限。Qureshi等［53］利用GID电极电容法同时检测抗CRP、α-TNF和IL6，其检测范围为25pg/mL～25ng/mL，为心血管患者提供了良好的前期诊断。能同时检测多个肿瘤标记物的免疫传感器及微流控芯片系统的应用，在癌症的预期诊断方面是现今重点发展的方向。
2适体生物传感器
核酸适体是一种能够与蛋白质、小分子、离子、核酸、甚至整个细胞等目标分子结合，通过指数富集的配位系统进化技术(SELEX)经体外筛选的人工合成寡聚核苷酸或肽分子。适配体还具有分子量小、易体外合成和修饰、化学稳定性好等优点，常被称为“化学抗体”，故一经出现便成为化学工作者用于分子识别和靶标物检测研究的得力工具，为生物分析方法和传感器的设计开辟了新的思路［54］。核酸适体可形成一些稳定的三维空间结构，如发夹、假结、凸环和G-四链体等结构。分子识别时，在目标分析物诱导下单链核酸适体会折叠成特殊的二级结构。常见的适体与靶体之间的作用有单位点结合和双位点结合(夹心型)2种。研究表明，适配体的结构稍有差异，则靶分子与其结合就受到阻碍［54］。显然，适体的这些特点对于发展高灵敏、高选择性和快速高通量的靶标分子分析检测十分重要，并日渐成为分析化学领域的研究和应用热点。研究人员已经成功地创建了大量基于核酸适体的分析新方法，包括电化学法、荧光、比色法、压电和SPR等［55-57］。
2．1电化学适体传感器
电化学适体传感器集合了核酸适体和电化学传感器的优势，成为近年来的一个研究热点。在阻抗型电化学适体传感器中，适体的固定化程序至关重要。通常有混合自组装膜和在自组装膜上共价固定等几种方法。Wang等［58］首次报道了识别诱导表面电荷转换的FIS适体传感器。结果表明，如果体系pH低于目标蛋白pI，则蛋白质的识别将扭转表面电荷状态，促进电子转移，因而会降低电荷转移阻抗。Liao等［59］将适体固定在硅电极表面，用于检测神经炎细胞因子PDGF，建立了一种无试剂的阻抗生物传感器，其检出限达到40nmol/L。Kwon等［60］以抗血管内皮生长因子(VEGF)适体与羧基聚吡咯纳米管构建了场效应晶体管用以测定VEGF，其检出限为400fmol/L，可用于实时检测VEGF。当核酸适体与特定的蛋白质结合时，有典型的构型变换，而抗体则没有这样的性质，利用这个性质可以设计构型变换型适体传感器。通常，将适体信标的一端修饰官能团用于电极表面的固定化，另一端修饰电活性标记物来产生电信号。电信号的大小是由活性标记物与电极表面之间的距离决定的。Xiao等［61］将亚甲蓝标记的抗凝血酶适体固定在电极表面，制备了一种基于电化学开关效应测定凝血酶的生物传感器(如图3A所示)，但该种传感器在靶分子与适体结合后信号减小。为了克服这个问题，Radi等［62-63］设计了另一种开关装置用于凝血酶的测定(图3B)。由于四链体的形成，二茂铁与电极之间的距离大大减小而显示出电化学信号。#p#分页标题#e#
由于适体的刚性较差，所以存在较大的背景信号，降低了信噪比和检出限。Zuo等［64］将二茂铁功能化的抗ATP适体固定在电极表面，在ATP存在下，互补序列解离而与ATP结合成三维的刚性结构，进而二茂铁与电极表面发生电子传递，显示出开关的作用，ATP的检测范围较宽(10nmol/L～1mmol/L)并具有高的灵敏度(图3C)。Fan等［65］将3'-端连有羧基二茂铁的发卡式结构DNA探针通过5'-巯基固定在金电极上，根据标记物杂交前后与电极表面距离的变化进行电化学检测，对目标DNA的检出限达到1.0×10－11mol/L。他们将该方法应用于PCR扩增产物的研究，该方法具有PCR扩增产物无需后续纯化、快速检测的优点。Chu等［66］提出了基于免疫-RCA的适体电化学传感器用于PDGF-BB的超灵敏检测。在电极表面形成抗体-PDGF-BB-适体-引物复合体这样的三明治结构后，引入一种与引物结合的“C”型挂锁探针。该方法结合了滚环扩增和酶催化两步放大，实现了PDGF的超灵敏检测，下限可达10fmol/L。Huang等［67］采用类似原理将PDGF-BB采用抗体和适体-引物捕获到电极表面，通过嵌入MB产生电化学响应，其检测限为18pg/mL。这种基于靶分子的结合而引起构型变换的电化学传感器，提供了一种无试剂、再生和灵敏的方法用于复杂样品中目标分析物的检测。一些平面分子如亚甲蓝、Ru(NH3)3+6、功能化二茂铁等也可以插入双链DNA中并经DNA碱基对π堆积实现电子转移而被氧化，进而利用特异性序列与蛋白质的作用进行电化学检测。Jin等［68］利用5'-SH的发卡式结构探针固定于金电极表面，用亚甲基兰为杂交指示剂检测P53基因，并对不同位置的单碱基错配序列进行了研究。该方法无需对发卡式DNA探针进行标记，实验证明发卡式DNA探针有很高的杂交特异性，可以识别单碱基错配序列，并且错配碱基位于环中央时对杂交效率影响最大。
Zhang等［69］在金电极阵列上分别自组装巯基发卡式DNA探针，采用亚甲蓝为杂交指示剂，方波伏安法检测了人体免疫缺陷蛋白HIV-1和HIV-2，对二者的检出限均达到了0.1nmol/L。Mir等［70］对凝血酶的不同适体生物传感器的制备方式对测定结果的影响进行了详细的比较研究。适体在与靶标分子特异性结合后，其三级结构将发生改变，随之发生变化的有适体的电荷密度、吸附性质和空间位阻等一系列因素。采用纳米材料不仅可以将上述这些变化因素转化为可检测的光学、电化学信号，而且还可以提高分析检测的灵敏度。Numunuam等［71］首次以CdS量子点标记二级适体，建立了夹心型电位法测定蛋白质的电位传感器，凝血酶的检出限为0.14nmol/L。Hansen等［72］利用CdS量子点修饰适体建立了7种不同蛋白质的同时电化学检测，其检出限为0.5pmol/L，而且具有良好的选择性。该方法为超痕量的生物标记物的检测及肿瘤的早期诊断提供了可能。Polsky等［73］利用Pt纳米粒子功能化的适配体进行了凝血酶的电化学检测。由于纳米粒子对过氧化氢的催化还原，放大了电信号而使凝血酶的检测限降低到纳摩尔的水平。He等［74］将含有聚腺嘌呤序列的抗凝血酶适配体对纳米金予以功能化，然后基于凝血酶与抗体的特异性作用固定在电极表面，然后腺嘌呤核糖酶降解释放而直接在热解石墨电极上检测。由于纳米粒子可以载带较多的适配体，所以检测灵敏度可以降低至0.1μg/L。Li等［75］在金电极上预先修饰2种分别含有腺苷酸和凝血酶的适体，捕获探针预先用纳米金及硫化物纳米粒子固定的DNA链杂交，构成了一种夹心型的传感器用于腺苷酸和凝血酶的阳极溶出伏安测定，其检出限分别为6.6×10－12和1.0×10－12mol/L。Velasco-Garcia等［76］和Hianik等［77］对适体电化学生物传感器的研究进展进行了评述，并对其发展前景进行了展望。总的来说，虽然报道的多种构建电化学适体传感器的方法获得了较为满意的分析性能，但对电化学适体传感器的分析性能和各项参数的研究和评价还不充分，在实际体系中的应用也还需要拓展。
2．2光学适体传感器
随着能与蛋白质等生物大分子特异结合的适体的筛选和发现，基于纳米材料的比色技术日渐成为生物大分子识别和检测的有力工具。由于适体-纳米粒子的比色检测灵敏度高、操作简单，因而对蛋白质分析和癌症的诊断具有重要意义。图4为比色法测定蛋白质的基本原理。Mao等［78］利用分子信标的特异性识别特性和金纳米粒子的光学特性，建立了快速、灵敏而价廉的检测DNA的方法。Liu等［79］报道了一种纳米粒子-适体的生物传感器可直接用于血液中癌细胞拉莫斯细胞的比色法检测，为循环系统的癌细胞提供了一种快捷灵敏的检测方法，对癌症的诊断和治疗具有较大的作用。Lee等［80］利用SPR适体生物传感器检测视黄醇结合蛋白4(RBP4)用于二型糖尿病的诊断。该种方法避免了传统免疫学检测的测定干扰，可直接用于血液中RBP4的检测。Huang等［81］采用适体-纳米金实现了对乳腺癌标志物PDGF-AA、PDGF-AB、PDGF-BB的检测，其检出限均能达到纳摩尔水平。Medley等［82］以适体修饰的金纳米粒子实现了急性淋巴细胞白血病CCRF-CEM细胞的检测，并使用伯基特淋巴瘤Ramos细胞做对比检测，探针对靶标细胞有特异识别，其检出限为90个癌细胞。该纳米比色探针的选择性和灵敏度令人满意。与传统方法相比，比色法用于蛋白质分子检测有明显优势，如所需药品及材料均较廉价，避免了生物分析中的复杂修饰和分离，不仅保证了适体与靶分子的高度亲和性，还极大地简化了分析检测步骤，能很好的满足对现场快速检测的需求。相信这种方法将以其高灵敏、低成本和较简便等优势在生物分析和医学检测等领域得到广泛应用。与比色法相比，荧光法由于灵敏度高、特征参数多、动态范围宽和适体与纳米粒子作用方式灵活多样等优点，而更具发展潜力。最常见的光学分子信标就是发卡式分子信标，即适体序列的两端分别标记一个荧光团和淬灭团，当靶分子与特异序列结合后，原本相近的荧光团和淬灭团分开，进而显示出荧光信号。
另一种是在一个已知DNA序列上分别配合带有荧光团和淬灭团的DNA序列，当靶分子与适体进行特异结合后，淬灭团序列离开，而显示出荧光，并用于检测靶分子［83］。Huang等［84］将与DNA具有亲和性的DMDAP加入到PDGF适体修饰的纳米金溶胶中发生荧光淬灭，靶分子PDGF的加入使DMDAP释放到溶液中，进而荧光恢复，实现了对PDGF的荧光检测，其检出限可达8pmol/L。量子点与适体的结合则大大提高了其在细胞研究中的功能，为癌细胞的影像诊断技术及细胞内的药物转运提供了可能。Bagalkot等［85］发展了由阿霉素、适体和CdSe/ZnS量子点组成的双荧光共振能量转移体系，并将其成功应用于体外前列腺癌细胞的影像、治疗和药物运输。由于荧光检测法固有的高度灵敏性和多种纳米材料技术的使用，荧光生物传感在生物医学领域的研究将有更大的发展和应用空间。Zhang等［86］将钌联吡啶衍生物作为标记物，连接到发卡式DNA上制成电化学发光探针，将其自组装到金电极上构成新型电化学发光传感器，根据杂交前后电化学发光信号强度的不同进行目标序列的检测。实验结果表明，该发卡式DNA电化学发光传感器有较高的杂交特异性，能够识别单碱基和多碱基错配序列，检出限为9×10－11mol/L。该传感器具有较高的检测灵敏度，且无需对目标分子进行标记，有望应用于疾病检测等医学领域。Huang等［87］将含有15个碱基的巯基适体固定在金电极表面，用以结合凝血酶;另以29个碱基的生物素修饰的适体与凝血酶杂交形成夹心型结构。用亲和素修饰的量子点对生物素-亲和素的作用进行检测，制备了一种新颖的化学发光适体传感器。该传感器对凝血酶的检测线性范围为0～20mUg/mL。Pollet等［88］首次将光纤SPR传感器与DNA适体相结合制备了一种可重复使用、经济而非标记的适体传感器用于研究DNA杂交及DNA-蛋白质之间的相互作用。该传感器不仅可对DNA和蛋白质进行定量，而且还可以用于研究它们结合的动力学常数。#p#分页标题#e#
2．3质量型适体传感器
Wean Emergency Treatment Salve Medicine Modem Times Evolve.Li Chun-lin.Mao County People’s Hospital,Mao County 623200,Sichuan,China.
【Abstract】Objective understand now our county emergency treatment medicine actuality and historial background.Methods Adopted develop new technic and method in emergency theatment salve to currently, in order to increase medical treatment guality level and carry through andlyzed.Results from ICU puactice,doctores and nurses;iatrical instrument;received patient kind etc explained wean emergency treatment salve medicine is one systemic engineeringConclusions wean emergency treatment salve medicine modem times evolve bring evangel for vast enfant
【Key words】 Emergency treatment medicine;Modem times evolve;Systemic engineering.
1 概述
当今，随着人口的不断增长及社会经济的迅速发展，区域一体化进程的逐渐加快，现有的小儿急救服务体系已不能满足人们日益增长的医疗及安全的需要，一个适合我国国情，又具有现代及地方特色的区域性急救网络体系呼之待出［1］。 国内外较大的城市也紧相呼应，已建成或正准备筹建分中心。对于此种形势和现状，有必要提出儿科急救医学方面的现代进展情况，以引起组织急症抢救的领导者及医务人员的高度重视，为提高儿科急症救治水平，为祖国的未来着想，为儿童造福。
2 小儿急症抢救医学的目的及历史背景
目前，我国综合性医院分科已越来越细，但当遇到小儿危重疑难病症来院就医时，当时不能马上判断属于何科（内科或外科）时，就使救治的难度增大。开展急救医学的目的，是组织抢救小组，运用现代的先进医疗设备，集思广益，积极抢救患儿提高抢救成活率，降低病死率及致残率，提高治愈率。
国外小儿急救组织成立较早，1960年美国和加拿大成立了儿科ICU，西德于1965年成立。随着急救医学的临床经验积累和技术水平的不断提高，国际间经常进行这方面的学术交流，因此，学术资料也不断增多。北美儿科临床杂志于1980年8月发表了ICU专利，并于1981年4月美国在Boston召开了“儿科危重病儿急救问题”会议。我国于1979年~1980年先后在陕西临潼和湖南长沙召开了两次感染性休克会议。由中国医科大学第二临床学院主办的“小儿急救医学杂志”于1994年2月创刊，1997年12月经国家科委批准转为正式刊物，1998年第1期开始成为正式向国内外公开发表的杂志。于2004年为止已举行了六届全国儿科新进展、重症诊治新技术研讨会，并于2005年10月10―18日在深圳市召开第七届全国儿科学新进展，危重症诊治新技术学术会议。
3 建立儿科ICU的实践意义
在医院中建立ICU，许多医院都积累了许多经验。这样做有很多好处：①提高了抢救成功率。因为有固定的抢救室和抢救设备，有经验丰富的专业技术人员，并通过监护，可随时发现问题及时处理，能防止经验不足或判断失误造成的不良后果。②能根据病情和需要及时进行生化检测，以判断病情及进展，随时调整治疗措施，大大提高了疗效。③通过开展新技术、新方法，既提高了医疗质量又总结了经验，并使医患双方满意，提高了社会效益。
但要引起重视的是，在开展ICU工作中，医务人员要严格掌握收入ICU病人指征，对于一般轻病人不宜收入ICU，以减少病人不必要的精神压力及经济负担，同时又避免加大医护人员的过多的工作量。
负责ICU的医护人员，必须是受过ICU严格训练，并经过岗前培训，经考核合格者才能上岗。培训的内容包括：心肺复苏、机械人工呼吸、气管插管［2］、脑复苏、呼吸道疾病的抢救、氧气疗法、新生儿急症及各种急症诊疗等。作为ICU医师，应具有扎实的医学基础及专业急救知识，能独立判断病情并有对应急抢救的处理措施能力。国外ICU中专业护士是护校毕业后，还要通过两年的专业学习，才能进入ICU工作［3］。其专业学习内容包括基础理论课及临床实习。在ICU实习中，主要学习如何密切观察病情，如何正确应用医疗仪器，以及对病情的判断和特殊护理操作规程技术。
4 ICU中的医疗器械设备
在抢救危重病儿中，医院的ICU应根据医疗机构的经济条件尽可能添置必要的医疗器械设备，如监护仪、呼吸机、起搏器、除颤仪、气管切开包等。医护人员要树立全心全意为人民服务的思想，具有过硬的诊疗技术知识，才能达到最大产治疗抢救成功效果。对患ARDS患儿应正确运用氧疗，包括：①鼻导管给氧，②面、头罩给氧，③皮囊加压给氧，④持续气道正压(CPAP)给氧，⑤机械通气，⑥高频道气。另外，在ICU中应备有新生儿暖箱，并有能随时检测血气分析及其它生化项目，以随时指导临床诊治工作。
5 ICU中收治的病种
ICU中收治疾病的种类，各医疗机构可根据当地具体情况而定，一般按常见的病种介绍如下：
5.1 心血管疾病及休克 国外报道在ICU中收治的以心血管疾病及休克者居多。先天性心脏病收住院时，术前均需在ICU中密切观察，有时病儿需作人工呼吸者CPAP（持续正压）。有的患儿通过监护仪发现心律紊乱后可及时采取干预措施。
对有感染性休克病儿收入ICU治疗，必要时需作CVP（中心静脉压）监测，以判断有否循环血量不足抑或心衰存在，以指导补液。
5.2 急性呼吸衰竭 急性呼吸衰竭（Acute respiratory failure ARF）为小儿时期常见急症之一，是由于各种原因累及呼吸中枢和（或）呼吸器官而导制呼吸（通气或换气）功能障碍，表现为低氧血症伴高碳酸血症，并由此而引起一系列生理功能障碍和代谢紊乱的临床综合征。此症可发生于早产儿、新生儿ARDS，肺透明膜病变，急性毛细支气管炎、重症肺炎、哮喘持续状态、急性感染性神经根炎，癫痫持续状态、化脓性脑膜炎、病脑、严重破伤风、严重中毒、以及心脏和脑外科手术前后等。治疗中，除给以一般处理及对症治疗外，近年来用CPAP给氧、HFV、机械通气［4］、液体通气（PLV）一氧化氮（NO）吸入，体外膜肺（ECMO）［5］的运用，已作为儿科呼吸急救的特殊技术，其疗效逐渐得到了肯定。
5.3 其它，对于小儿外科的危重病儿，如意外创伤，重度烧伤，胸、脑、肺等器官的重大手术前后，均应收入ICU中观察。
另外，对于各种危重病儿，需要作较长时间气管插管或作气管切开者，因要密切观察病情，也需收入ICU留观，以便及时处理。
6 急救网络建设
目前，建立急救网络对于缩短抢救半径，减少反应时间，加快反应速度，科学分流病人，合理利用资源具有积极意义。要搞好这一工作，管理尤其重要。在抓管理工作中，要做好三个方面的工作：一是要建章立制，并注重责任落实；二是要实行严格的准军事化管理，使其规范化并提高效率；三是要不断总结经验，完善并提高。
我国的急救网络建设推动了小儿急救医学的发展，并为广大儿童的健康带来了福音。
参考文献:
［1］ 沈伟锋.试论建立区域性立体应急求援网络体系［J］.中国卫生事业管理.2004,20（1）：53-54.
［2］ 谢苗荣，周保利，杨立沛，等.医院评审的内容及我院急救系统现状及评审标准的差别［J］.中华医院管理杂志,2004 20（1）：7-8.
医学检验是一门多学科交叉，相互渗透的新兴学科。近年来，随着科学和医疗卫生事业的发展，人们对疾病的认识越来越深入。为了准确诊断疾病，为临床治疗提供科学依据，检验工作者必须做出更准确的检验结果协助临床诊断和鉴别诊断各种疾病。医学检验范围十分广泛，其中有临床生化检验、临床微生物检验、免疫学、寄生虫学、形态学、血清学检验。
1医学检验的进展
1.1分子生物学技术的应用。分子生物学的进展给检验医学带来了巨大的变化，使得检验医学也从细胞水平进入了分子水平。将分子生物学技术应用到临床检验诊断学，对疾病诊断深入到基因水平，称为基因诊断。基因诊断技术主要包括核酸分子杂交技术、聚合酶链式反应（PCR）技术、基因多态性分析技术、单链构象多态性（SSCP）分析技术、荧光原位杂交染色体分析（FISH）技术、波谱核型分析（SKY）技术以及蛋白质组技术等。
1.2生物芯片技术。基因芯片的概念现已泛化到生物芯片、微阵列、DNA芯片，甚至蛋白芯片。基因芯片集成了探针固相原位合成技术、照相平板印刷技术、高分子合成技术、精密控制技术和激光共聚焦显微技术，使得合成、固定高密度的数以万计的探针分子以及对杂交信号进行实时、灵敏、准确的检测分析变得切实可行。
1.3流式细胞仪的应用。流式细胞仪（FCM）有别于普通细胞计数仪的方面在于它不仅能够进行细胞计数和简单的三分群或五分群，而且能够对细胞亚型进行检测。临床上，FCM主要应用于免疫学和血液病学方面。它克服了传统免疫技术难以准确定量的不足，可应用于外周血T淋巴细胞亚群的测定，对器官移植后的排斥反应进行监测；用于肺泡灌洗液中T淋巴细胞亚群的测定，能够快速、准确的测定细胞表面抗原的表达，为多种肺部疾病的诊断和发病机制提供重要信息。FCM还可同时检测T细胞总数、Th细胞和Ts细胞，结果准确、报告迅速，国外已用来进行HIV的常规检测。FCM在血液病方面主要是对白血病进行分型，可以克服传统免疫荧光镜检法中人为因素的干扰和细胞计数少等造成的误差，使之更为快速和精确。FCM还可进行淋巴瘤的免疫分型、白血病微小残留病变和化疗效果监测、骨髓移植和干细胞移植的监测等。用FCM检测活化血小板表面受体是近来血栓研究的一项重要技术。
1.4发光免疫分析技术。临床上，发光免疫分析技术主要应用于甲状腺疾病相关免疫检测、生殖内分泌激素检测、心肌蛋白的检测和贫血指标的检测等。该技术以其灵敏度高（可达10～18mol/L）、检测速度快、操作简便、所使用试剂对人体无危害的优点，成为非放射性免疫分析技术中最具有发展前景的方法之一。
1.5现场即时检验。随着急救医学的发展，在急诊科对危重患者的救治中快速检验很有必要。这种需求刺激了相关科学和技术的进步，给予了现场快速检验的新生。
1.6细菌耐药检测。由于抗生素的普遍使用，临床病原菌对抗生素的耐药情况越来越严重，并出现了ESBL、MRSA等广谱耐药菌。因此，尽早选择敏感的抗生素对控制感染和节约医疗成本至关重要。临床微生物室不仅需要分离鉴定感染标本中的病原菌，而且应该进行药物敏感实验，为临床医生选择抗生素提供依据。
1.7自动散射比浊分析的应用。散射比浊分析仪主要检测的是血浆、体液中的特定蛋白系列，包括免疫球蛋白系列、补体系统、急性时相反应蛋白系列、炎性反应蛋白系列、载脂蛋白系列、尿微量蛋白系列和小分子药物等。这些蛋白成分的检测，可为临床提供有效的病理生理指标，作为临床诊断、判断治疗效果和分析预后的依据。
2医学检验的临床应用
临床生物化学检验和试验数据主要用于：①揭示疾病的基本原因和机制，如动脉粥样硬化，糖尿病及代谢性疾病等；②根据发病机制，建立合理治疗，如针对苯丙酮尿症患者给予低苯丙氨酸饮食；诊断特异性疾病，如利用肌红蛋白、肌钙蛋白诊断心肌梗死；③为某些疾病的早期诊断提供筛选试验，如测定血中甲状腺素和促甲状腺素用以诊断新生儿先天性甲状腺机能减退症；④监测疾病的病情好转、恶化、缓解或复发等，如利用肝功能试验对肝脏疾患进行诊断和治疗监测；⑤治疗药物监测。即根据血液以及其他体液中的药物浓度，调整剂量，保证药物治疗的有效性和安全性；⑥辅助评价治疗效果，如测定血中癌胚抗原含量监测结肠癌的治疗效果；⑦遗传病产前诊断，降低出生缺陷病的发病率。
临床微生物学是检验医学的亚专业之一，其综合了临床医学、病原生物学和免疫学、临床抗生素学和医学流行病学等几方面的知识和技能，对感染性疾病进行快速、准确的诊断，密切结合临床提出及时有效的治疗方案，防止微生物产生耐药性和医院内感染的发生。
3 医学检验的局限性分析
3.1 非连续性的检验与疾病的不断变化性之间存在矛盾。检验是一时的行为、是非连续性的反映，所检查的结果只表现了疾病的瞬间；始终难以消除的是检验所具有的点的表现力与疾病变化的线的连续性之间的矛盾。因此，绝不能将检验的结果看成是疾病变化的全过程。
3.2 同一项检验结果有可能是这种病也可能是那种病。如果检验出来的症状与患者所患疾病是相一致的，那么根据检验的结果诊断疾病就不会出现差错，但往往存在同一项检验结果为多项疾病所共有的情况，X光线表现的特征就可见于完全不同的疾病。
3.3 医学检验的危险性。因病理检验需从患者身体摘取病变组织，因而危险性会时常降临，除非患者有严重的病情，离开这些检验结果就难以弄清病因，这样才能进行病理检验。
4总结
RNAi（RNA interference，RNAi）即RNA干涉，是生物体内普遍存在的一种生物学现象，是由双链RNA（dsRNA）参与指导的，在特定酶的参与下以外源和内源mRNA为降解目标的转基因沉默现象。在过去几十年里RNAi一直是生物科学中的一个亮点，人们通过向有机体引入小片段干涉RNA分子（small interfering RNAs，siRNAs）和发夹样RNA分子（small hairpin RNAs，shRNAs）能够特异地降解目标mRNA这一特性来探索基因功能。这种方法较传统的基因敲除更加有效、方便。随着基因载体稳定性的不断改进和提高，构建干涉载体已趋于成熟，RNAi便成为决定基因功能中优先选择的手段。RNAi广泛存在于许多的生物体内，如线虫、果蝇、蛇、斑马鱼、青蛙、老鼠和人等[1]。作为一种新兴的技术，它有着广泛的应用前景。着眼于目前的研究状况，RNAi具有毒副作用小、作用迅速、特异性高等优点，因此在医学领域开展RNAi是实现基因治疗的一种有力手段。它可以用于抑制异常基因表达，有效治疗癌症及遗传病等人类顽症，但是在临床试验开始之前仍需谨慎，必须要考虑到长期应用RNAi后引发毒副作用的可能性，以及用后机体各项生理指标有无改变，免疫系统有无影响等。本文下面就针对RNAi在医学领域的主要研究进展进行介绍。
1 RNAi的发现史
早在1990年的转基因植物研究中，人们发现将全长或部分基因导入植物细胞后会引发某些内源基因不表达，但这些基因的转录并无影响，当时将这种现象称为基因转录后沉默(posttranscriptional gene silencing，PTGS)。1996年科研人员首次在线虫中发现dsRNA能够导致基因沉默，因此又将该现象命名为基因表达的阻抑作用(quelling)[2]。当年康乃尔大学的研究人员Guo和Kemphues为探讨基因功能，想利用反义链RNA来特异性地阻断par-1基因的表达，然后设立了对照组实验以期正义链RNA能使目标基因的表达量增加。但结果却显示二者都同样的阻断了par-1基因的表达。这个现象直到3年后才被解开-华盛顿卡耐基研究院的Andrew Fire和马萨诸塞大学癌症中心的Craig Mello通过大量的实验得知，无论是单纯的反义链还是正义链RNA都不能阻断基因的表达，而起阻碍作用的是体外转录的RNA样品中混有的微量dsRNA。实验结果显示，纯化后的单链RNA对基因表达的抑制作用是很微弱的，而dsRNA正好相反，因此他们将dsRNA能引发相应基因表达阻断的现象定义为RNAi。
2 RNAi在医学领域的应用
2.1治疗病毒性疾病
病毒性疾病的防治始终困扰着医学工作者，并给人类的健康带来巨大危害。由于RNAi能从源头有效地抑制病毒抗原基因的表达，因此在病毒性防治方面较疫苗防治、药物治疗更优越，为传染性疾病的防治带来希望。近些年来，RNAi技术在多种病毒性疾病的防控研究上取得了一定的进展。
艾滋病又叫“获得性免疫缺陷综合征”（AIDS）是人体感染了人类免疫缺陷病毒（HIV）所导致的传染病。MIT的Novina最早利用RNAi来对付HIV，开启了利用RNAi治疗病毒性疾病的先河。研究发现，在慢病毒载体中加入抗HIV ShRNA（anti-HIV ShRNA）、抗CCR5核酶（anti-CCR5 ribozyme）和核仁内反式激活反应元件类似物（uncleolar-localizing TAR decoy）基因的串联组合，可以长时间的抑制HIV。证明了RNAi具有治疗艾滋病的功能[3]。
乙型肝炎和丙型肝炎是经血液传播的危害性严重的病毒性传染病，分别由乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染而起。自2003年以后，应用RNAi治疗乙肝、丙肝的研究也逐渐增多。2005年Sirna治疗学公司（Sirna Therapeutics）宣布实现了RNAi应用于治疗中的重大突破，成功抑制了乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）在人体内的表达。研究发现，应用短发夹RNA载体可以抑制哺乳动物肝脏细胞中HBV的复制起始，同时siRNA也可以有效抑制HBV的复制。根据这种研究思路，人们利用RNAi抑制了HCV在人体内的复制。这些研究都证明了RNAi在抗病毒方面的优势作用[4]。
此外，Nobel医学奖获得者Phillip Sharp，已成功在2005年开发出用来治疗呼吸道合胞病毒、流行性感冒的RNAi药物。同期中国旅美生物医学博士陆阳和Intradigm公司分别在《Nature》发表文章阐述siRNA剂对恒河猴SARS冠状病毒（SCV）呼吸道感染能起到预防和治疗作用。RNAi目前已经成为治疗病毒性疾病的一种有效手段，但在稳定性、安全性等问题上还有待深入研究。
2.2治疗遗传性疾病
随着RNAi现象的发现以及对它的分子生物学机制的深入探讨，利用RNAi解决人类遗传性疾病已经不再遥远。2002年，美国和日本的研究人员Carthew R W、Ishizuka A等人几乎同时发现RNAi与脆性X染色体综合征的关系，这预示机体内RNAi机制缺失会导致人类遗传性疾病[5， 6]。此后在对抗人类遗传性疾病研究中，RNAi成为广泛采用的手段。人们不久发现，RNAi在治疗人类神经系统疾病方面有优于其他治疗方法的特点。其中神经变性疾病是由于单个基因显性突变而引起的遗传性疾病。目前已有许多神经变性疾病如亨廷顿病(Huntington’s disease)、脊髓延髓肌肉萎缩症、帕金森病、肌萎缩性（脊髓）侧索硬化（ALS）、阿尔茨海默症等都可以通过RNAi来抑制突变基因表达。
可以看出RNAi在遗传性疾病治疗方面拥有巨大的潜力，但如何透过血液将siRNA送达效用部位还是急需解决的一个难题，我们坚信在医学科研人员的努力下，一项成熟的基于RNAi的治疗技术将用于临床实践。
2.3治疗肿瘤疾病
肿瘤疾病的本质属于“基因病”，恶性肿瘤的侵袭和转移是临床上绝大多数肿瘤患者的致死原因，肿瘤发生过程主要是原癌基因、生长因子异常高表达和肿瘤抑制因子突变的结果，故从基因水平解决肿瘤疾病是最佳的。siRNA能够高效、特异地抑制原癌基因及癌相关基因的表达，目前已成为临床上肿瘤防治研究的有力工具。但从当前的研究状况看，要利用RNAi策略解决肿瘤治疗问题，首先要解决靶基因的选择及siRNA向体内的定向输送。采用逆转录病毒系统可以有效地将siRNA插入肿瘤细胞基因组中并长期存在，解决了siRNA作用时间短，实际操作困难等缺点。Wenping Li[7]等人利用腺病毒介导的siRNA转染使PBR mRNA下降50%，细胞分裂增殖停止，从而抑制肿瘤的生长，故PBR可作为治疗人乳腺癌潜在的靶标。Menendez等人将与靶基因FAS mRNA序列相对应的siRNA转染到培养的人子宫内膜癌细胞中72h后，发现FAS基因表达下降90%，从而成功的抑制了子宫癌细胞的生长[8]。
目前，利用RNAi对肿瘤进行研究与治疗还存在很多问题，是否所有肿瘤细胞中RNAi现象都存在，是否某些肿瘤细胞中的RNAi现象是被抵抗的，是否人体内肿瘤细胞的RNAi现象和动物模型实验中呈现的效果是相符的，人类攻克肿瘤问题还需很长的历程，无疑RNAi为肿瘤的治疗提供新的思路和策略。
3 RNAi的前景展望
RNAi作为一种代替基因敲除的遗传工具，可以有效地对基因进行功能评价。该技术正改变着功能基因组学的研究步伐。《科学》杂志和美国科学促进会已将RNAi技术评选为2002年十大重大科学成就之首。由于RNAi技术的日益发展，它已经迅速地从实验室研究迈向了临床应用。目前，几种真正意义上的RNA干扰药物已经进入了临床实验阶段。相对于近些年大力发展的基因治疗、反义核酸技术、生物芯片等新兴生物技术来说，RNAi无疑将会给医学界带来更具潜力的突破和发展。但值得人们注意的是RNAi在哺乳动物中的研究还具有一定的限制性，比如在哺乳动物的某些细胞中RNAi作用并不显著，特别像一些神经细胞。而且通过运载体将dsRNA转入人体进行基因治疗还是一个很大的难点。可喜的是利用腺病毒作运载体的实验目前已经取得成功，人们还在寻求一种更加稳定和安全的运载体[9]。二十一世纪是基因的时代，更是生命科学的时代，RNAi的发现无疑是这一时代医学领域的一个崭新突破，它为解决人类疾病开辟新的篇章。
参 考 文 献
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一、利福霉素类
在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。
1.利福布丁（rifabutin，RFB，RBU）：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的（<0.06μg/ml），而对RFP耐药菌株的MIC明显增高（0.25～16.0μg/ml）。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药；这么宽的MIC范围，又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。在MIC<0.5μg/ml的结核分支杆菌株，或许可把RBU考虑为中度敏感［6］。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。
RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP［7］，可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明，RBU口服剂量300mg4h后的峰值浓度仅为0.49μg/ml，比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因，可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关，前者只有12%～20%，后者仅为RFP的25%。
临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明，在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中，RBU和RFP的效果几乎相等［8］。但已有研究表明，RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。
2.苯并恶嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：苯并恶嗪利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基哌嗪，为苯并恶嗪利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-16483mg/kg的疗效明显优于RFP10mg/kg，与HE联用亦比RFP+HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一［9］认为：由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。
最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明，KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病（MDR-TB）无效［10］。
3.利福喷丁(rifapentine，DL473，RPE，RPT)：RPT又名环戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物，据Arioli等［11］报告，其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。
我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究，每周顿服或每周2次服用RPT500～600mg，疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比，疗效一致，未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果，而且有可靠的远期疗效［12］。由于RPT可以每周只给药1～2次，全疗程总药量减少，便于督导，也易为病家所接受。
二、氟喹诺酮类（FQ）
第三代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性，对非结核分支杆菌（鸟胞分支杆菌复合群除外）亦有作用，为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发突变率很低，为1/106～107，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。
氟喹诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特，通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。氟喹诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性，浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高，显示了对肺结核的强大治疗作用。
1.氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）：OFLX对结核分支杆菌的MIC约0.5～2μg/ml，最低杀菌浓度（MBC）为1～2μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无拮抗作用，可能为相加作用［13］。
OFLX的临床应用已有若干报道，尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核作用，但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效。现在香港将OFLX与其它可供使用的配伍药一起，常规用于少数耐多药的慢性肺结核病人［8］。
我院采用含有OFLX的化疗方案治疗耐多药肺结核，获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。厂家推荐的用于治疗严重呼吸道感染的剂量为400mg2次/日。有人对22例单用OFLX300mg/d或800mg/d治疗，持续9个月到1年，所有病人耐受良好，并显示较大的剂量效果较好［6］。多次用药后，血清或各种体液中无临床上明显的蓄积作用，有利于肺结核的长程治疗。人体对OFLX的最大耐受量为800mg/d，我院选择的经验剂量为300mg2次/日。
2.环丙沙星（ciprofloxacin，CPLX，CIP）：CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有拮抗作用，所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差，生物利用度只有50％～70％，体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐药结核病。
3.左氟沙星（levofloxacin，DR-3355，S-OFLX，LVFX）：1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体，抗菌活性要比D型异构体大8～128倍。在7H11培养基中，LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为0.78μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为0.25～1μg/ml（MBC1μg/ml，），比OFLX强1倍。与OFLX一样，LVFX亦好聚集于巨噬细胞内，其MIC为0.5μg/ml（MBC是2μg/ml），抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样的差异，可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关［14］。
LVFX口服吸收迅速，服药后1h血药浓度达3.27μg/ml，达峰时间（1.05±0.17）h。服用LVFX4h后痰中药物浓度平均4.44μg/ml，高于同期平均血液药物浓度1.89μg/ml，证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。而且，该药的副反应发生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用［15］，使LVFX正逐步替代OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。
4.司氟沙星(sparfloxacin，AT-4140，SPFX)与洛美沙星（lomefloxacin，LMLX）：SPFX是现行氟喹诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为0.25μg/ml，MBC0.5μg/ml，较OFLX和CIP强2～4倍，亦优于LVFX。采用SPFX50mg/kg(仅相当于OFLX的1/6)就完全能够控制鼠结核病，临床上为达到最佳治疗结核的效果，宜采用400mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限，单次口服200mg后脑脊液中的药物浓度分别低于0.1或0.4mg/L。
LMLX对结核分支杆菌亦具有活性，但弱于对其它革兰阴性菌和阳性菌的活性。用于抗结核的剂量为400mg2次/日，如治疗超过一个月的患者可改为400mg1次/日。Primak等对43例初治肺结核用本药或RFP联用其它抗结核药进行疗效对比，3个月的痰菌阴转率不逊于RFP组。
SPFX与LMLX和氟罗沙星（fleroxacin）一样，因光毒性，使其在临床上的应用受到一定限制。
5.莫西沙星（moxifloxacin，MXFX，Bay12-8039）：MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性，属第三代喹诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为0.25mg/L，虽体外活性大致与SPFX和克林沙星（clinafloxacin）相当；体内如在鼠实验结核中，克林沙星无活性，而MXFX的杀菌力较SPFX更高［16］。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。
尽管上述氟喹诺酮类药物具有较好的抗结核作用，但无论如何也不能和RFP相提并论［17］。由于氟喹诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育，对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论，原则上暂不考虑用于这二类人群。
三、吡嗪酰胺
PZA是一种传统的抗结核药物，后来对它的杀菌作用又有了新的认识。根据Mitchison［18］的新推论，虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应使pH下降，部分细菌生长受抑制，此时PZA较INH更具杀菌作用。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的，可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡嗪酸类衍化物［20］。
四、氨基糖苷类
1.阿米卡星（amikacin，AMK）：卡那霉素由于它的毒性不适合于长期抗结核治疗，已逐渐被AMK所替代。AMK在试管中对结核分支杆菌是一种高效杀菌药，对大多数结核分支杆菌的MIC约为4～8μg/ml。肌注7.5mg/kg（相当于0.375g/50kg），1h后平均血的峰浓度（Cmax）为21μg/ml。美国胸科学会（ATS）介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15mg/kg［6］，并将AMK列入治疗MDR-TB的主要药物中。
尽管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在条件许可的情况下，应监测该药的血浓度以确保剂量足够但不过高。具体做法可考虑每月测定一次高峰血液药物浓度，推荐峰浓度（静脉注射30min后，肌肉注射60min后）为35～45μg/ml，可据此进行剂量调节。如果患者年龄在60岁或以上时，需慎用，因为AMK对年老患者的肾脏和第八对听神经的毒性较大。
2.巴龙霉素（paromomycin）：巴龙霉素是从链霉菌（streptomycesrimosus）的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，有研究认为它具有抗结核作用［19］。Bates［20］则将其作为一种新的抗结核药物，并用于MDR-TB。
五、多肽类，结核放线菌素-N（tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM）
结核放线菌素-N的抗结核作用相当于卡那霉素的1/2，它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效，可用于复治方案。常用剂量为1g/d，肌肉注射，疗程不超过3个月。上海市肺科医院临床应用的结果表明，密切观察下肌肉注射结核放线菌素-N1g/d14个月，未观察到明显的药物副反应。
六、氨硫脲衍生物
较引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲，MIC为0.6μg/ml，优于TB1。国内单菊生等报告的15种氨硫脲衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用，MIC范围在0.78～12.5μg/ml之间，其中以乙烯基甲基甲酮缩TB1对小鼠实验性结核病的疗效为著。
七、吩嗪类
这是一类用于麻风病的药物，近年来也开始试用于耐药结核病，其中对氯法齐明（氯苯吩嗪，clofazimine，CFM，B663)的研究最多［21］。CFM是一种吩嗪染料，通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果，对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为0.1～0.33μg/ml。一般起始剂量为200～300mg/d，当组织饱和（皮肤染色）时减为100mg/d。它的另外一个重要作用是与β干扰素合用，可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用，从而成为吞噬细胞的激发剂，属于免疫治疗的一部分，已经超出了单纯化疗的范畴［22］。CFM可引起严重威胁生命的腹痛和器官损害，应予以高度重视［23］。
有人报道，在11个吩嗪类似物中有5个体外抗结核分支杆菌活性等于或优于CFM（MIC90≤1.0μg/ml），其中以B4157最强（MIC90为0.12μg/ml），但仍在进一步研究之中［21］。
八、β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂
结核分支杆菌也产生β内酰胺酶，但β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时并不能抑制结核分支杆菌的生长，而是通过抑制β内酰胺，使β内酰胺酶类抗生素免遭破坏［24］。当β内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时，能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当数氨苄西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复合剂［25］。一项27株结核分支杆菌的试管实验结果显示，阿莫西林单用时的MIC>32mg/L，而与克拉维酸联用时MIC下降至4～11mg/L，效果增加了2～7倍。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸（奥格孟汀，augmentin），氨苄西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸（特美汀，timentin）［26］。值得注意的是，氨苄西林加丙磺舒远远高于氨苄西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨苄西林口服3.5g后的血清峰值为18～22mg/L，加用1g丙磺舒后可上升至25～35mg/L。
由于β内酰胺酶类抗生素很难穿透哺乳动物的细胞膜而进入细胞内，有可能限制这类药物抗结核治疗的效果［27］。目前，这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。
九、新大环内酯类
本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素（roxithromycin，RXM，RU-28965），与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素（克拉霉素，clarithromycin，CAM，A-56268）和阿齐霉素（azithromycin，AZM，CP-62933），主要用于非结核分支杆菌病的治疗［28］。
十、硝基咪唑类
近年来的研究认为，5-硝基咪唑衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性，体外抗结核分支杆菌活性优于SM，可与INH和RFP相比拟，对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为0.1～0.3μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量(ED50)为7.7mg/kg，而INH和RFP的半数有效量分别为3.04(1.67～4.7)和4.81（3.5～6.69）mg/kg。其疗效与剂量显著相关，20、40、80mg/kg的生存时间分别为（30.9±1.9）d、（43.5±4.24）d和（61.3±3.9）d。但是，5-硝基咪唑衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。
十一、吩噻嗪类
吩噻嗪类中的氯丙嗪在早期的文献中报告能改善临床结核病，其浓度为0.23～3.6μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌，并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用，该类药物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪（triluoperazine），也有与之相类似的效果。
十二、复合制剂
抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复合，也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应，目的是提高病人的依从性；另一部分则不仅提高了依从性，也起到了增进药物疗效的作用。
在众多复合剂中，力排肺疾（Dipasic）是最为成功的一个品种，它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来，国内已开始自行生产这类制剂，如结核清、百生肼、力康结核片和力克肺疾等。
力排肺疾的临床应用有两大趋势，一是用于耐药结核病，二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是：自从短程化疗问世以来，临床上已很少使用PAS，可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性；再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便，毒副反应少，更适合于儿童结核病患者。
其它复合剂型还有卫肺特（Rifater，HRZ）和卫肺宁（Rifinah，HR），这些复合剂只是物理性混合药物，本质上和组合药型类似。
已有的研究结果表明：使用复合剂的头8周痰菌阴转率为87％，高于单剂联合的78％；副作用前者为10.9％，低于后者的14.6％，但也有副作用以前者为高的报道；使用上复合剂较单剂联合更方便，有助于提高病人的可接受性［29］。
以上虽罗列了数大类药物在抗结核研究方面的进展，但应该认识到这些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。因开发一种新的抗结核药物既需要财力和时间，还要评估其在试管和临床试用的效果，并非易事。从前一段时间看，由于发达国家的结核病疫情已经下降，而且认为已经有了有效的抗结核药物，而发展中国家无能力购置昂贵的药物，这些都是为什么尚无治疗结核病新药问世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现，以及预料今后耐RFP菌株的发生率将会增高，所以导致急需迅速开发新的抗结核药物。抗结核新药的研究，在美国、欧洲和亚洲的实验室，已经从过去10年基本静止状态发展到一个活力相当大的时期。虽然Hansen疾病研究实验室筛选了可能用于抗结核的近5000种化合物，但还没有发现高质量的化合物，而且该项目的因素评估工作还需要数年之久。何况即使在实验室初步证实有效的药物，用于人体是否有效和足够安全，尚待揭示，可谓任重道远。抗结核药物研究除直接开发新药外，还要认识到随着靶向释药系统的发展，利用脂质体或单克隆抗体作载体，使药物选择作用于靶位，增加药物在病变局部或细胞内的浓度，以改进疗效。文献早已报道了脂质体包埋的INH和RFP对鼠实验结核病的治疗取得良好效果。有人以携有吞噬刺激素（tuftsin）的RFP脂质体治疗实验鼠结核病，每周2次，共2周，使小鼠肺脏活菌数下降的效果比游离RFP至少强2000倍，其疗效非同一般。目前脂质体虽尚无制剂上市供临床应用，但为今后提高难治性结核病的疗效、降低副反应，提供了令人鼓舞的前景。由此来看，未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或（和）灭菌剂，进而减少服药数量和服药次数、缩短化疗疗程、提高病人的依从性。
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治疗腰椎管狭窄较有效的理疗方法是拉力(stretching)疗法、腰肌强度锻练和无氧健康训练。骑静止的自行车对有些病人很有效，这种锻练腰呈屈曲位，多数病人能耐受。用马具设计的踏车行走锻练，因腰椎不受力，故对腰椎管狭窄的病人也很有用。用于软组织理疗的方法较多，包括：热疗、冰疗、超声、按摩、电刺激和牵引等方法，虽较常用，但对腰椎疾患的疗效尚未得到证实。然而，对辅助腰椎活动和进行更强的理疗做准备还是有益的，锻练和理疗较安全，可延迟手术治疗，锻练可改善病人全身情况，即使不减轻症状，也有利于更好地接受手术治疗［1－3］
腰围保护可增加腰椎的稳定性，以减轻疼痛，但应短期应用，以免发生腰肌萎缩。
硬膜外激素封闭治疗腰椎管狭窄的方法仍有争议，一般认为，用于治疗根性痛的疗效较差。Cuckler等人前瞻性研究了一组病人，用于减轻根性疼痛，经双盲交叉对比研究结果表明，在对照组(硬膜外注射生理盐水)与实验组(硬膜外注射激素)之间没有显著性差异。Rosen等人回顾性研究了一组应用硬膜外激素治疗的病人，60%疼痛症状短期有减轻，仅有25%疼痛症状长期有减轻。
Derby等人研究的结果表明，对硬膜外激素封闭治疗反应好，其手术治疗也取得满意的效果，对硬膜外激素封闭治疗反应差，其手术治疗也未取得满意的效果，对根性痛＜1年者，应用激素封闭治疗不能预测手术效果。Rosen等人回顾性研究了一组应用硬膜外激素治疗的病人(40例)，24例(60%)疼痛症状短期有减轻，10例(25%)疼痛症状长期有减轻。Ciocon等人对30例腰椎管狭窄患者进行硬膜外激素封闭治疗，每周1次，连续3次，疼痛减轻长达10个月。硬膜外激素封闭疗法治疗腰椎管狭窄虽有硬膜外血肿、感染和化学性脑膜炎等并发症，但在非手术治疗中，仍是一种重要的治疗方法。不少作者认为，具有相对安全，副作用小，病人易于接受等优点［1.2］。
2手术治疗
2.1手术指证当病人生活质量降低和因疼痛不可耐受且经保守治疗无效时，应考虑手术治疗，同时症状和体征应与影像学检查结果相一致。单纯影像学改变绝不能作为手术适应证。必须强调：手术治疗目的是减轻下肢适应症状，而不是减轻腰痛，虽然术后腰痛也有减轻，手术目的是减轻症状而不是治愈。术后远期随访中，仍有增生再长入减压区的可能，使神经受压症状复发。手术也不可能使已经发生退行性改变的椎间盘和小关节恢复正常。也不能中止脊椎退行性改变的自然发展过程［1］。
腰椎管狭窄减压术式文献报告很多，基本上分为广泛椎板切除减压和有限减压两类。
2.2标准的广泛椎板切除减压方法在所有受累的脊柱横向平面，由侧隐窝的外界去除椎板和黄韧带，受累神经根在直视下从硬膜起始部至神经孔出口的整个行程行彻底减压，所有嵌压神经根的侧隐窝行减压，尽管临床症状提示仅为面狭窄，单侧神经根受压。理由是椎管狭窄是一种多平面疾病，面减压远期效果不理想［1.2］
2.3有限减压方法理由是退变性椎管狭窄多为阶段性，主要为黄韧带打折、增生性肥厚、小关节和关节囊的增生以及纤维环膨出所致。在矢状面骨性椎管常常不狭窄。因而应行选择性的有限减压，以保留较多的后部骨和韧带结构，从理论上讲，可减少术后发生脊椎不稳定。该操作斜行椎板切除，是将椎板外侧前部斜行切除，选择性的行单侧或双侧以及平面部分椎板切除或椎板成形术。McCulloch［5、6］介绍的方法：后正中皮肤切口(面5cm)，向两侧游离后，分别作双侧减压，一般先行左侧。距中线1cm弧形切开腰背筋膜，避免损伤棘上和棘间韧带，顺棘间韧带和椎间隙向侧方剥分离椎旁肌，单侧椎板切除范围：向上达黄韧带起点处，向下至黄韧带止点(连带下位椎体上1/4椎板)。内侧小关节切除至椎弓内界，以保证达到关节突下彻底减压，对Ⅰ。滑脱同时行横突间植骨。然后，在另一侧行类似手术。这种保留棘上、棘突和棘间韧带的技术称之为减压术(Microdecompression)［6］。
多平面椎板切除减压方法与标准的广泛椎板切除减压方法，相比较的前瞻性与随机分组研究的结果已有报告。这两种方法平均随访3.7年，其临床结果相似。多平面椎板切除减压手术时间较长，发生神经损伤为12%。多平面椎板切除减压中26%因术中减压不理想，不得已又改为标准的广泛椎板切除减压的术式。
近年来，人们主张对双平面狭窄的患者行选择性椎板切除，应通过神经学检查选择其中之一为引起症状的平面(责任椎)，可行走路前后检查或选择性神经阻滞。某一神经根阻滞后症状消失，即表明该神经根受压。一组报告中，28例两平面解剖性椎管狭窄中，23例(82%)认为是一平面引起症状，5例(18%)认为是两平面引起症状，减压手术仅在认为引起症状的1～2个平面进行。虽是两平面狭窄，但仅行一平面减压手术，术后效果与两平面狭窄者相似［6］。
2.4植骨融合问题近年来，对腰椎管狭窄减压术后行融合的作用讨论较多。减压后没有同时行植骨融合术，已有并发腰椎滑脱的报告，减压同时行小关节全切，术后腰椎滑脱多达2倍，是术后效果不好的原因之一。但同时行植骨融合术，使手术复杂化，延长了手术时间，增加了失血量，术后并发症增多，康复时间延长，一般认为同时行脊椎融合术对患者康复无益［1］。下列因素应考虑需同时行植骨融合术［1、2、6～11］
2.4.1伴有退行性椎体滑脱Laus等人报告单纯减压取得成功。这表明由于椎间隙变窄和增生性骨刺的作用，该阶段可获得自然稳定。然而，另有资料表明，同时行滑脱阶段融合，有利于改善临床症状。Postachini等人报告16例术前有滑脱，术后随访8.6年的结果，其中6例单纯减压，另10例同时行融合术，发现未行融合者骨质长入椎管较多，临床效果不及同时行融合者。近年来的文献分析资料表明，若同时行滑脱阶段融合，可获得更满意的手术效果［1.5］。Postacchinit和Cinotti等人发现，术后骨质增生在腰椎单纯减压未同时滑脱阶段融合者较常见。
2.4.2伴有脊柱侧凸或后凸对腰椎管狭窄合并退行性腰椎侧凸行广泛减压，有造成脊柱失稳或畸形加重的可能。很有必要同时行关节融合术。但并不是所有椎管狭窄伴侧凸后凸者均行融合术，是否同时行融合术，取决于4个方面：①应考虑弯曲的柔韧性。如果在侧屈位X线片显示弯曲可部分纠正，单纯减压有弯曲发展的危险。②弯曲是否为进展性，若有进展就有融合的指证。③伴有椎体侧方滑脱，表明该阶段不稳定，单纯减压会加重不稳定。④侧凸凹侧有明显的神经受压时，行凹侧椎板和部分小关节切除，难以达到凹侧神经充分减压，扩大减压需考虑融合术［1］。
2.4.3同一平面复发性椎管狭窄当确定再次行手术治疗时，应考虑同时行关节融合术。因再次手术需增加小关节的切除，以扩大侧隐窝和中央椎管，小关节切除超过50%会导致阶段性不稳，特别是小关节向矢状面倾斜时。复发性椎管狭窄伴有医源性滑脱时，再次手术必然要考虑植骨融合，以增加脊柱的稳定性。
2.4.4小关节去除过多由于手术时小关节切除或切除＞50%会引起不稳定，应同时行脊椎融合术，以防术后脊椎不稳或疼痛。如果至少有一侧小关节的完整性保留，脊椎的稳定性就能维持。但是，生物力学研究表明，单侧小关节切除后(表明节阶活动性明显增加)，即使另一侧完整性良好，也将会发生不稳定，单侧或双侧小关节内侧部分切除(＜50%)，对脊椎的稳定性影响甚微［13.14］。
2.5脊柱内固定植骨融合是否同时应用内固定器械争议较多。内固定的目的是：①纠正脊柱畸形；②稳定脊柱；③保护神经组织；④降低融合失败或提高融合率；⑤缩短术后康复时间。因而其适应证为：①稳定或纠正侧凸或后凸畸形；②2个或2个以上平面行较为广泛的椎板切除；③复发性椎管狭窄且伴有医源性椎体滑脱；④屈伸位X线片显示，椎体平移超过4mm，成角大于10°时。内固定方法的选择应以短阶段固定为主，根据术者掌握的熟练程度和病人的实际情况灵活应用。越来越多的资料表明，滑脱行融合术时，同时行内固定是有益的［15～17］。
2.6手术疗效腰椎管狭窄行手术减压的疗效普遍认为较好［1.5.12］。文献中取得疗效满意的差异较大(26%～100%)，不少作者的结果表明，术后临床症状改善随时间推移又有加重的趋势。在一组研究中，20%术后获得短期满意疗效，平均8.2年症状又复发。另有一组，27%术后初期疗效尚好，5年后症状又加重。Katz等人发现，不论减压融合与否，75%效果满意持续7～10年后，23%需再手术。术后远期疗效差的易患因素包括：全身一般情况差和曾行面椎板减压。症状复发可以是原手术部位狭窄复发、邻面狭窄有发展和腰痛伴腰椎不稳。相反，也有作者报告一组病例，术后平均13年的临床结果满意优于平均7年者［18～20］。
2.7影响手术效果的因素
2.7.1糖尿病对腰椎管狭窄手术减压后的疗效影响，文献所报告的差异较大。在一组报告中，糖尿病术后疗效差的比例较大，易发生术后伤口并发症。优良率仅为42%，而无该病者为91%。另有一组报告却取得较满意的临床效果(72%)，无该病者为80%。有资料表明：术后减轻与活动有关症状的疗效与无该病者相似，但对减轻下肢持续疼痛与感觉异常的疗效不肯定。这是因为糖尿病性神经病变本身残留神经症状［1］。
2.7.2其他因素满意的手术效果取决于：①病人选择适当；②术式确定正确；③术中操作精细。Katz等人报告194例手术结果，其中40例疗效不满意，认为主要原因为：①术前全身情况差；②存在多种疾患；③背部症状较下肢症状突出。④以往腰椎有手术史者，腰管狭窄术后的疗效受影响。已有资料表明，在腰椎手术中发生小关节骨折是发生晚期腰痛的一种潜在因素。
【中图分类号】R29 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2016）04-0011-02
目前抑郁症的发病率有逐步增加的趋势，据世界卫生组织（WHO）有关全球疾病总负担的统计显示，1990年抑郁症排在第5位，抑郁症与自杀加在一起占5.9%，列第2位。预计到2020年抑郁症的疾病负担将上升到第2位，列在冠心病之后[1]。现代医学诸多研究表明其病因跟遗传、生物化学、心理、社会和环境等多种因素有关[2]。蒙医学文献上虽然没有明确记载有关抑郁症的资料，但蒙医学作为一门传统医学，对抑郁症有着独特的认识及研究成果。
1 病因
蒙医认为赫依、希拉、巴达干是疾病的基本因素[3]。正常的赫依、希拉、巴达干称为立身三根，它们共同构成人的机体。它们分布在人体的不同部位，起着各自的作用。赫依、希拉、巴达干三根为人体之本基，概括为阴、阳、气。因此，三根赫依、希拉、巴达干功能失调是抑郁症的主要病因[4]。三根的功能不仅表现在正常的生理活动中，同样也表现在异常的病理变化中[5]。
正常赫依主要依赖腰胯部，居于人体下半身，性属中性偏寒。赫依具有轻、粗、动、凉、细、坚等六种秉性。正常赫依主呼吸、输送饮华、物质代谢、血液循环、肢体活动、五官感觉、大小便排泄，并保持希拉和巴达干相对平衡，是维持生理活动的动力。正常赫依遇到饮食、起居、气候或其他诱发赫依旺盛的因素可发生病变，由立体三根之一转变为三个基础病因之一。赫依的正常生理功能紊乱可导致希拉和巴达干失去相对平衡。异常赫依影响其窜行之道，即属于五脏的心、属于六腑的大肠、属于七素的骨关节、属于感觉器官的耳朵和触觉部位而出现一系列赫依偏旺的症状。比如由于赫依的轻、动秉性可出现头晕、虚叹、常哈欠、伸腰、干呕、注意力不集中、偶有意识不清、游走性刺痛、举止轻捷、睡眠不安等症状，由于粗秉性可引起皮肤粗糙、舌糙发红、多在饥饿时或下午、凌晨发病等症状，由于凉秉性可引起恶寒、战栗、喜温暖等症状，由于其细秉性可引起腰胯部及全身骨关节、牙齿和指尖麻疼等症状，因其坚秉性可出现不易腹泻、耐泻药、如有肿块则不易化脓成熟等症状[6]。以上症状中头晕、注意力不集中、睡眠不安、游走性刺痛、干呕等症状与抑郁症患者的临床症状完全相符。因此可初步推断出抑郁症的症状可能是赫依发生病变引起的，即抑郁症的病因与蒙医赫依有关。
巴达干性属寒，主要具有重、寒、腻、钝、润、固、粘等七种秉性。巴达干依赖于脑部而居于膈肌以上部位。巴达干主要有促进发育、使人变得肥壮、坚定意志、使关节牢固而、使人变得心宽、增加人的耐力、调节睡眠、控制希拉的热能等作用。正常的巴达干当遇到跟它秉性相似的饮食、起居、气候及其他诱因时会变得旺盛、超出正常量，与赫依、希拉两根相搏，串行到头、舌、鼻、胃、肾、膀胱、肺、脾、食物之精华、肌肉、脂肪、骨髓、大小便等引起相关症状。比如由于巴达干的寒秉性引起人体热能下降、消化不良、口唇发涩、食欲减退、胃肠胀气、频繁打嗝、吐胃内容物、腰胯部疼痛、全身发凉症状，由于巴达干的重秉性引起身心发沉、治病疗效慢、多睡、精神紊乱、思维迟钝、头闷、意识模糊、懒散等症状，由于腻秉性可出现脂肪增多、发胖症状，由于钝秉性可出现病程延长、病情缓解较慢，由于秉性患者皮肤变得白嫩，由于固的秉性可出现疼痛部位较稳定而疼痛时间长，由于巴达干的粘性可出现鼻涕、涎等增多、大便和呕吐物等成粘样等症状[6]。以上症状中消化不良、食欲下降、腰胯部疼痛、身心发沉、思维迟缓、精神紊乱、意识模糊、懒散等症状与抑郁症的临床症状基本一致。因此可推断出抑郁症的症状可能与巴达干的病变相似，即抑郁症的病因可能与巴达干相关。
综上所述，抑郁症的病因与巴达干和赫依偏旺引起的。赫依和巴达干相互搏斗导致三根平衡失调，影响心、脑和白脉系统等引起抑郁症的一系列症状。
2 病机
抑郁症的发病多与心、语、身三大业过度或紊乱有关，如日常生活中过度行脑力劳动、过度悲伤、过度怀疑、过度贪得或过度自卑等引起体内赫依偏旺，与希拉、巴达干相搏而导致三根平衡失调，生理功能紊乱[7]。进而影响心、脑及白脉等窜行之道。蒙医学认为心脏为五脏之王，心脏虽然居于巴达干区，它本身是总赫依的所寓之处，普行赫依和完成希拉居于心脏，故赫依发生病变时心脏为病变赫依的窜行之道，心脏的功能主要由赫依支配，故赫依发生病变时容易紊乱心脏的正常功能。心脏为血液循环的枢纽，心脏在普行赫依的动力下通过动脉把血液和空气运输到人体各脏器，并把饮食之精华传送到人体各部位滋养全身各组织器官，此外心主精神、意志、思维等[6]。而正如“四部医典”曰：“脑为白脉之海”，由诸多个白脉形成的白脉之海称为脑。脑为司命赫依和能足巴达干所寓之处，又在两者支配下发挥掌管人体各系统器官的功能，是生命之根本[8]。蒙医学在诊断治疗疾病时十分重视整体观，认为人和大自然是一个对立统一的整体并且人体本身也是这巨大系统的缩影，也是一个对立统一的整体[9]。其中各器官和脏腑均有相应的部位，并在相互之间有着密切关系。其中心与脑由黑白脉道相连，脑的滋养血液借普行赫依的作用由心脏供给，而脑借助从脑、脊髓延伸到心脏的隐匿脉支配心脏的正常功能。抑郁症初期赫依偏旺，且由于它的轻、动等秉性上升到巴达干区，与巴达干相搏并侵犯属于其窜行之道的心脏，赫依的轻、动等秉性与巴达干的重、钝等秉性相对立而赫依逐渐偏衰，巴达干逐渐偏旺。由于赫依的偏衰引起气血运行障碍及感觉神经功能紊乱，合并巴达干的粘性堵塞心之窍出现身心发沉、不愿言语、思维迟缓、反应迟钝、全身无力、懒散等相关症状。
3 治疗
抑郁症为巴达干、赫依功能紊乱引起的[10-11]。发病部位在心、脑和白脉系统。故抑郁症的治疗主要以调节三根，镇巴达干、赫依，宁心、安神，促进白脉传导为原则[12-13]。根据蒙医整体观与寒热调节理论，选用蒙医温针等温性的传统疗法及匝迪-5味丸、槟榔十三味丸等温性药物已达到一定疗效。刘耀冻等[14]观察蒙药匝迪-5味丸和中药逍遥丸结合心理疗法治疗脑卒中后抑郁症的疗效， 20例患者全部治愈，其中1～2月痊愈14例，占70%，2～3月治愈6例，占30%，随访均未复发。邢萨茹拉等[13]观察蒙药槟榔十三味丸治疗抑郁症30例临床疗效，得到槟榔十三味丸治疗抑郁症临床总有效率为96.7%；治疗第一周末、第二周末汉密尔顿量表评分均较治疗前显著下降；治疗1周后，焦/躯体化和睡眠障碍因子分较治疗前的差异有统计学意义。苏荣等[15]用蒙医温针治疗抑郁症患者37例，治疗后症状明显较治疗前好转，治疗前后评分有统计学差异。赛音朝克图等[16]应用蒙医三根平衡针刺激巴达、心穴与黑白际穴结合盐酸帕西汀治疗首发抑郁症，结果为蒙医三根平衡针结合药物治疗抑郁症起效快、疗效好，优于单用药物治疗。
4 小结
分析“中国精神障碍分类与诊断标准”（CCMD-3）[17]提出的抑郁症诊断标准和临床表现，笔者认为抑郁症是由于长期身、心、语功能亢进或不调导致三根失去自有的生理平衡，尤其赫依与巴达干相搏侵犯心脏和白脉系统所致，属蒙医心思病或狂症范畴，其症状更接近“心思病”分类中的寒性心思病，而重度抑郁症的症状更接近蒙医“狂症”分类中的“巴达干狂”。按疾病的本性分类属寒性疾病。具有症状顽固、复发率高等特征。目前蒙医在寒热平调原则及整体观等基础理论的指导下，以调节三根、抑巴达干和赫依、宁心、安神、促进白脉传导为原则治疗抑郁症已经得到一定疗效。但现蒙医对抑郁症的研究报告尚少，大多数是以个人临床经验等形式报道，蒙医治疗抑郁症的作用机制等还有待于进一步研究。
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